子宮內(nèi)膜息肉與胰島素抵抗關(guān)系的研究

李純科 洪宇 梁海琪

子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps, EP)系子宮內(nèi)膜間質(zhì)及腺體的局灶性增生, 突起于子宮內(nèi)膜表面, 是生育年齡女性中常見的良性疾病, 是導(dǎo)致異常子宮出血、不孕的重要因素, 但臨床上多數(shù)患者并無明顯癥狀,僅在偶然的盆腔超聲檢查中發(fā)現(xiàn)。目前尚未明確子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病原因, 可能與遺傳因素、雌孕激素受體失調(diào)、免疫炎癥刺激、細(xì)胞增殖/凋亡失衡等因素相關(guān)［1］。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn), 糖尿病、高脂血癥等代謝異常患者是子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌等子宮內(nèi)膜增生性疾病的高發(fā)人群［2］, 胰島素抵抗(insulin resistance, IR)作為該類代謝性疾病的核心病理生理改變, 其對子宮內(nèi)膜增殖的促進作用日益受到關(guān)注。本文旨在探討子宮內(nèi)膜息肉與IR 的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021 年10 月～2022 年10 月在澳門鏡湖醫(yī)院婦產(chǎn)科住院的因異常子宮出血或(和)B 超提示宮腔內(nèi)異常回聲或?qū)m腔占位性病變擬行宮腔鏡檢查的202 例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有宮腔鏡手術(shù)指征, 且無禁忌證；②經(jīng)宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜病理證實為正常子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜息肉。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已確診糖尿病或糖耐量異常、高脂血癥、多囊卵巢綜合征；②近3 個月內(nèi)服用過激素類藥物；③存在行宮腔鏡檢查禁忌證；④子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)；⑤病理提示子宮內(nèi)膜增生癥、子宮內(nèi)膜癌、子宮黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜炎。所有患者簽署知情同意書,該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。將患者根據(jù)子宮內(nèi)膜病理結(jié)果分為息肉組(子宮內(nèi)膜息肉患者, 118 例)和對照組(正常子宮內(nèi)膜組, 84 例)。

1.2 方法 所有患者禁食>8 h, 入院清晨采集肘靜脈血, 采用化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀測定血清空腹胰島素(fast insulin, FIN)水平, 采用日本東芝全自動生化分析儀檢測空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)。子宮內(nèi)膜病理手術(shù)步驟及標(biāo)本處理：手術(shù)當(dāng)日于靜脈全身麻醉下行宮腔鏡下診斷性刮宮或電切術(shù), 標(biāo)本均送病理科, 經(jīng)10%福爾馬林液固定、石蠟包埋, 常規(guī)蘇木素-伊紅(HE)染色。子宮內(nèi)膜組織病理學(xué)診斷參考WHO 2014 年［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組臨床資料, 年齡、孕次(≤1 次、≥2 次)、產(chǎn)次(≤1 次、 ≥2 次)、月經(jīng)周期(規(guī)則、不規(guī)則/閉經(jīng))、高血壓(有、無)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、腰圍、臀圍、腰臀比、子宮內(nèi)膜分期(增殖期、分泌期)。BMI=體重/身高的平方(kg/m2)。②比較兩組IR 相關(guān)指標(biāo), 包括FPG、FIN、HOMA-IR、G/I。采用穩(wěn)態(tài)模型評估法建立胰島素指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型(胰島素抵抗指數(shù))［(homeostatic model assessment-insulin resistance, HOMA-IR)：FIN×FPG/22.5］評估患者IR 狀態(tài)。采用G/I 評價胰島素的敏感性。③分析子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病的危險因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (±s)表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗；子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病危險因素采用Logistic 回歸分析。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、孕次、產(chǎn)次、高血壓、BMI、臀圍、腰臀比及子宮內(nèi)膜分期比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；息肉組月經(jīng)不規(guī)則/閉經(jīng)比例高于對照組, 腰圍大于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較( ±s, n)

表1 兩組臨床資料比較( ±s, n)

注：與對照組比較, aP<0.05

項目 類別 息肉組(n=118) 對照組(n=84) t/χ2 P年齡(歲) 36.22±9.19 35.15±7.46 0.880 0.380孕次 ≤1 次 51 40 0.384 0.536≥2 次 67 44產(chǎn)次 ≤1 次 86 64 0.281 0.596≥2 次 32 20月經(jīng)周期 規(guī)則 80 68 4.336 0.037不規(guī)則/閉經(jīng) 38a 16高血壓 有 7 8 0.921 0.337無111 76 BMI(kg/m2) 23.01±3.03 21.88±5.52 1.865 0.064腰圍(cm) 78.15±5.50a 71.43±6.61 7.864 0.000臀圍(cm) 91.00±8.61 88.86±6.25 1.942 0.054腰臀比 0.82±0.13 0.81±0.23 0.393 0.695子宮內(nèi)膜分期 增殖期 72 54 0.223 0.636分泌期 46 30

2.2 兩組患者IR 相關(guān)指標(biāo)比較 兩組FPG、G/I 比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；息肉組FIN 及HOMA-IR均高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者IR 相關(guān)指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患者IR 相關(guān)指標(biāo)比較( ±s)

注：與對照組比較, aP<0.05

指標(biāo) 息肉組(n=118) 對照組(n=84) t P FPG(mmol/L) 5.29±0.67 5.44±0.84 1.410 0.160 FIN(mIU/L) 8.61±0.80a 7.40±0.39 14.234 0.000 HOMA-IR 2.08±1.56a 0.90±0.43 7.817 0.000 G/I 0.83±0.35 0.90±0.50 1.171 0.243

2.3 子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病的危險因素分析 以子宮內(nèi)膜息肉為因變量, 以表1、表2 中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量, 進行賦值(1=子宮內(nèi)膜息肉, 0=正常子宮內(nèi)膜), 進行Logistic 多元回歸分析, 結(jié)果顯示：FIN≥10 mIU/L、HOMA-IR≥2.14、腰圍≥80 cm、月經(jīng)周期不規(guī)則/閉經(jīng)是子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病的危險因素分析

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉是一種子宮內(nèi)膜局灶性良性增生性病變, 由少量致密纖維結(jié)締組織構(gòu)成。在育齡期、絕經(jīng)前后女性中都很常見, 是導(dǎo)致異常子宮出血的主要原因之一［4］。目前臨床上以外科手術(shù)切除為主要治療手段, 但其病因及發(fā)病機制尚不清晰, 術(shù)后復(fù)發(fā)率較高, 且有一定的惡變幾率［5］。現(xiàn)有研究提示, 子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生與內(nèi)分泌紊亂、遺傳因素、雌孕激素受體失調(diào)、免疫炎癥刺激、細(xì)胞增殖/凋亡失衡等因素相關(guān)［6］。代謝綜合征作為多種代謝異常疾病(肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病或糖耐量異常)的綜合體, 與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的關(guān)系已較為明確［7］, 其核心病理生理改變IR 發(fā)揮重要致病作用, 但目前IR 與子宮內(nèi)膜癌前驅(qū)疾病(子宮內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜增生)關(guān)系的研究不多。

相關(guān)研究中納入100 例異常子宮出血的圍絕經(jīng)期患者, 其中子宮內(nèi)膜息肉組HOMA-IR、IR 發(fā)生率均明顯高于無子宮內(nèi)膜病變者［8］。相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜息肉患者FIN 和HOMA-IR 水平較對照組高, Logistic 回歸分析提示, 即使除激素治療、IR、血清胰島素水平的影響, 代謝綜合征仍與子宮內(nèi)膜息肉密切相關(guān)［9］。研究提示, 肥胖、血脂異常、高血糖及代謝綜合征可作為絕經(jīng)后女性患子宮內(nèi)膜息肉的預(yù)測因 素［10］。研 究 發(fā) 現(xiàn), FPG ≥110 mg/dl 及HOMA-IR>2.34 可致子宮內(nèi)膜息肉或(和)子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生風(fēng)險分別增高5 倍和2 倍［11］。國內(nèi)封全靈等［12］研究發(fā)現(xiàn), 子宮內(nèi)膜息肉患者FIN、2 h-胰島素、HOMA-IR均高于非子宮內(nèi)膜息肉患者, 與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生呈正相關(guān), 子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病相關(guān)因素的Logistic 回歸分析顯示, IR 是子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病的高危因素。在本次課題組的后續(xù)研究中, 伴有IR 的子宮內(nèi)膜息肉患者服用二甲雙胍2 年后子宮內(nèi)膜厚度較治療前明顯變薄,提示改善IR 有助于逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增生［13］。本研究中,子宮內(nèi)膜息肉患者較子宮內(nèi)膜正常患者具備以下特點：①月經(jīng)不規(guī)則/閉經(jīng)比例較高；②腰圍較寬；③血清FIN 水平較高；④HOMA-IR 較高。且根據(jù)Logistic 回歸分析結(jié)果提示, FIN≥10 mIU/L、HOMA-IR≥2.14、腰圍≥80 cm、月經(jīng)周期不規(guī)則/閉經(jīng)是子宮內(nèi)膜息肉的危險因素。由此認(rèn)為子宮內(nèi)膜息肉患者具備IR 的部分特質(zhì), IR 可能與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

IR 是指多種原因使外周組織對胰島素敏感性下降, 攝取和利用葡萄糖的效率降低, 機體為維持血糖的穩(wěn)定進而代償性的分泌過多胰島素, 產(chǎn)生高胰島素血癥［14］。胰島素是促進細(xì)胞增殖的主要的合成代謝類激素, 可直接通過其受體發(fā)揮生長因子的作用；肥胖, 特別是腹型肥胖, 軀干部位脂肪堆積可使芳香化酶活性增加, 性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)合成減少, 血清中游離雌激素升高, 與胰島素共同作用于子宮內(nèi)膜細(xì)胞, 促進其有絲分裂, 抑制細(xì)胞凋亡［15-17］。胰島素還能促發(fā)胰島素樣生長因子-1(IGF-1), 其是促進細(xì)胞增殖的重要因子［18］。對于絕經(jīng)前患者, 長期高胰島素血癥可導(dǎo)致卵巢雄激素異常分泌, 慢性無排卵, 孕激素相對不足, 無法充分拮抗雌激素促進子宮內(nèi)膜增殖的作用, 進而出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變甚至癌變［19-22］。

綜上所述, 子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生發(fā)展與IR 密切相關(guān), 應(yīng)引起患者足夠重視, 調(diào)整生活方式, 關(guān)注月經(jīng)情況, 必要時加用胰島素增敏劑可能有效避免復(fù)發(fā)及惡變。