慢性乙型肝炎患者應用聚乙二醇干擾素α-2b 聯合恩替卡韋治療的效果及對T 細胞亞群水平的影響探討

付敏 朱廷芳

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的病毒性肝炎, 臨床主要表現為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區疼痛等, 可對患者生活質量和身心健康造成嚴重影響［1］。恩替卡韋是一種抗病毒藥物, 其可通過抑制HBV 遺傳物質復制而抑制病毒增殖, 但不能有效緩解患者病情［2］。聚乙二醇干擾素α-2b 為廣譜抗病毒藥物, 可通過合成三種抗病毒蛋白發揮其抑制HBV 的作用, 具有較高的血清學應答及較持久的病毒學應答［3］。目前臨床關于聚乙二醇干擾素α-2b 聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的效果尚未完全明確, 故開展本研究, 探討其對患者T 細胞亞群水平的影響, 現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月～2020 年9 月本院收治的60 例慢性乙型肝炎患者為研究對象, 按照隨機數字表法分為恩替卡韋組和聯合治療組, 每組30 例。恩替卡韋組肝功能分級［4］：A 級12 例, B 級15 例,C 級3 例；男17 例, 女13 例；年齡33～65 歲, 平均年齡(49.54±5.51)歲。聯合治療組肝功能分級：A 級11 例, B 級15 例, C 級4 例；男19 例, 女11 例；年齡33～63 歲, 平均年齡(49.10±5.36)歲。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。納入標準：符合慢性乙型肝炎診斷標準者［5］；對本研究知情同意者；未合并其他病毒性肝炎者；無脂肪肝等疾病者。排除標準：合并惡性腫瘤者；藥物性肝損傷、酒精性肝炎者；機體免疫功能正常者。

1.2 方法

1.2.1 恩替卡韋組 采用恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司, 國藥準字H20052237, 規格：0.5 mg×7 片)治療, 0.5 mg/次, 1 次/d 口服。治療1 年。

1.2.2 聯合治療組 在恩替卡韋組的基礎上采用聚乙二醇干擾素α-2b 注射液［廈門特寶生物工程股份有限公司, 國藥準字S20174006, 規格：135 μg(50 萬U)/0.5 ml/支(預充式)］治療, 180 μg/次, 1 次/周皮下注射。治療1 年。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 比較兩組臨床療效 治療1 年后, 根據《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》中的相關標準對兩組臨床療效進行評價。顯效：HBV-脫氧核酸轉陰, 臨床癥狀或體征完全消失, 肝功能指標恢復正常；有效：HBV-脫氧核酸轉陰或降低2 個以上對數, 臨床癥狀或體征有所緩解, 肝功能指標水平在正常值范圍的2 倍以內；無效：未達到上述標準。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.3.2 比較兩組血清炎性因子水平 治療前和治療1 年后, 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測患者的血清INF-α、IL-17、IL-4 水平。血清制備方法：抽取患者5 ml 清晨靜脈血后離心(3500 r/min, 10 min), 試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

1.3.3 比較兩組生化指標水平 治療前和治療1 年后, 采用ELISA 檢測患者的血清TBIL、ALB 水平, 血清制備同1.3.2, 試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。使用全自動凝血分析儀(北京澤澳醫療科技有限公司)檢測PTA；采用美國貝克曼庫爾特公司提供的8200A 全自動生化儀檢測患者eGFR。

1.3.4 比較兩組T 淋巴細胞亞群水平 血液采集同

1.3.2, 采用流式細胞儀檢測患者外周血CD4+、CD8+水平, 并計算CD4+/CD8+。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療1 年后, 聯合治療組總有效率為83.33%, 顯著高于恩替卡韋組的56.67%, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組血清炎性因子水平比較 治療前, 兩組血清INF-α、IL-17、IL-4 水平比較, 差異無統計學意義(P>0.05)。治療1 年后, 兩組血清INF-α 水平高于本組治療前, 血清IL-17、IL-4 水平低于本組治療前,且聯合治療組血清INF-α 水平高于恩替卡韋組, 血清IL-17、IL-4 水平低于恩替卡韋組, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清炎性因子水平比較( ±s, pg/ml)

表2 兩組血清炎性因子水平比較( ±s, pg/ml)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與恩替卡韋組治療后比較, bP<0.05

組別 例數 治療前 治療1 年后INF-α IL-17 IL-4 INF-α IL-17 IL-4恩替卡韋組 30 0.94±0.27 3.98±0.89 6.04±1.37 3.01±0.78a 3.02±0.78a 4.20±0.93a聯合治療組 30 0.95±0.30 3.95±0.94 6.07±1.40 4.11±0.83ab 1.27±0.36ab 2.05±0.63ab t 0.136 0.127 0.084 5.290 11.158 10.483 P 0.893 0.899 0.933 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組生化指標比較 治療前, 兩組eGFR、TBIL、ALB、PTA 比較, 差異無統計學意義(P>0.05)。治療1 年后, 兩組血清TBIL 水平低于本組治療前, eGFR、PTA、ALB 水平高于本組治療前, 且聯合治療組血清TBIL 水平低于恩替卡韋組, PTA、ALB 水平高于恩替卡韋組, 差異有統計學意義(P<0.05)；兩組eGFR 水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組生化指標比較( x-±s)

2.4 兩組T 淋巴細胞亞群比較 治療前, 兩組外周CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較, 差異無統計學意義(P>0.05)。治療1 年后, 兩組外周血CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于本組治療前, CD8+水平低于本組治療前, 聯合治療組外周血CD4+、CD4+/CD8+水平均高于恩替卡韋組, CD8+水平低于恩替卡韋組, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組T 淋巴細胞亞群比較( ±s)

表4 兩組T 淋巴細胞亞群比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與恩替卡韋組治療后比較, bP<0.05

組別 例數 治療前 治療1 年后CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+ CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+恩替卡韋組 30 33.27±4.37 35.85±4.83 0.93±0.25 37.27±5.84a 33.27±3.96a 1.12±0.16a聯合治療組 30 33.52±4.63 35.67±4.78 0.94±0.31 41.85±6.86ab 28.47±3.08ab 1.47±0.18ab t 0.215 0.145 0.138 2.784 5.241 7.960 P 0.830 0.885 0.891 0.007 0.000 0.000

3 討論

慢性乙型肝炎是一種發病率高、范圍廣、嚴重威脅人類身體健康的傳染性疾病, 具體是指HBV 檢測結果呈陽性, 患病時長在半年以上, 發病時間不明確且具有慢性肝炎表現的患者［4］。慢性乙型肝炎患者的肝臟變大, 肝質地變硬, 輕微按壓就會有痛感, 并且會出現慢性乙型肝炎病癥面容、蜘蛛痣等, 醫學上根據患者的臨床表現將慢性乙型肝炎分為輕度、中度與重度3 個等級［5］。慢性乙型肝炎患者從肝炎病毒入侵體內到出現臨床癥狀的潛伏期一般為6 周～6 個月, 而潛伏期內病毒會隨著病原體的種類、毒力、數量與人體的免疫狀態不同而表現有所差異［6］。慢性乙型肝炎的主要傳染源是乙型肝炎患者與HBV 攜帶者, HBV 會通過血液、母嬰、血液制品、皮膚黏膜破損與性接觸進行傳播, 當被感染HBV 后, 其臨床癥狀與結局會因受病毒因素、環境因素與宿主因素的不同而表現不同, 在患者發病早期進行治療, 控制病情對改善患者肝功能具有重要意義［7,8］。

恩替卡韋可通過模擬三磷酸腺苷的結構而嵌入病毒正在合成的核酸中, 進而有效抑制HBV 的增殖, 主要用于治療病毒復制活躍、血清轉氨酶和丙氨酸轉氨酶持續升高或肝組織學活動性病變的慢性成人乙型肝炎。該藥物最常見的不良反應為頭痛、疲勞、頭暈和惡心, 患者應在醫生指導下空腹服用, 服藥時間一般在飯前或飯后至少2 h［9］。聚乙二醇干擾素α-2b 是在α-干擾素的基礎上結合聚乙二醇分子而成, 可進一步增強α-干擾素的藥物活性, 同時延長藥物的半衰期, 其主要在肝臟代謝, 可通過促進細胞內抗病毒蛋白的合成而增強機體免疫功能, 提高對病毒的殺傷作用,同時還可增強機體免疫細胞活力而調節機體免疫功能,進一步抑制患者HBV 增殖［10,11］。對慢性乙型肝炎的治療主要遵循三分藥治、七分調理, 患者首先需要擁有能夠戰勝疾病的信心, 保持積極向上的情緒, 保持合理的作息規律與飲食, 除特殊患者需要臥床休息外, 盡量動靜結合, 適當運動, 提高自身身體素質。本研究結果顯示, 治療1 年后, 聯合治療組總有效率顯著高于恩替卡韋組, 差異有統計學意義(P<0.05)。聯合治療組外周血CD4+、CD4+/CD8+水平均高于恩替卡韋組, CD8+水平低于恩替卡韋組, 差異有統計學意義(P<0.05)。進一步說明聚乙二醇干擾素α-2b 可有效改善慢性乙型肝炎患者機體免疫功能, 抗病毒療效較好。HBV 長期浸潤患者肝臟可引起患者肝功能受損、凝血功能異常,而長期的抗病毒治療可引起患者腎功能損傷, 導致患者多種繼發性疾病的發生［12,13］。本研究結果顯示, 治療1 年后, 聯合治療組血清INF-α、PTA、ALB 水平高于恩替卡韋組, 血清IL-17、IL-4、血清TBIL 水平低于恩替卡韋組, 差異有統計學意義(P<0.05)；兩組eGFR 水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。說明聚乙二醇干擾素α-2b 可有效改善慢性乙型肝炎患者肝功能, 降低機體炎癥反應, 同時不會增加患者腎功能損傷。具體原因如下：①聚乙二醇干擾素α-2b 可通過增強患者機體免疫功能而提高機體免疫系統對HBV 的殺傷作用, 降低患者肝臟HBV 浸潤而降低患者機體炎癥反應, 改善患者肝功能；②通過調節機體免疫功能還可改善與免疫系統級聯的炎癥反應, 進而降低患者機體炎性因子的合成, 而聚乙二醇干擾素α-2b 主要在肝臟代謝, 因此不會對患者腎功能造成影響［14,15］。

綜上所述, 聚乙二醇干擾素α-2b 聯合恩替卡韋可通過降低慢性乙型肝炎患者機體炎癥反應而降低患者肝損傷, 改善患者肝功能和免疫功能, 同時不增加對患者腎功能損傷, 具有較好的治療效果, 值得在臨床推廣。