伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病家系1例并文獻復習

欒慧彥,西牧姣,張 磊

(1．東營市人民醫院,山東 東營257000; 2.吉林大學中日聯誼醫院,吉林 長春130033)

伴皮質下梗死和腦白質病的常染色體顯性遺傳腦動脈病(cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)是由位于19號染色體上的NOTCH3基因突變所致的最常見的遺傳性腦小血管病。主要表現為偏頭痛、反復出現缺血性卒中、進行性認知功能障礙和情感障礙。在頭顱核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)上可見腦白質高信號、腔隙性腦梗死、腦微出血及血管周圍間隙擴大。當皮膚活檢電鏡下見到小動脈平滑肌細胞基底膜出現顆粒狀嗜餓物質(granular osmiophilic material,GOM)或基因檢測發現NOTCH3治病變異時可明確診斷[1]。新的致病基因位點的確定有助于擴大疾病的臨床表現譜,提高醫生對于患者診斷的準確率,以及對于NOTCH3基因編碼蛋白的功能研究,有助于治療策略的研制。

1 臨床資料

患者,女性,51歲,主因言語緩慢、表達困難1天于2022年7月15日入院。現病史:患者于入院前1天出現言語緩慢,表達困難,表現為能聽懂他人言語,但不能正確表達自己的意愿,上述癥狀呈進行性加重。既往:8年前體檢發現左側大腦中動脈狹窄,行動脈支架置入術。否認其他特殊病史,患者妹妹有腦梗病史,但具體不詳。入院查體:血壓:134/94 mmHg,神志清楚,構音障礙,右側鼻唇溝變淺,伸舌右偏,懸雍垂右偏,咽反射遲鈍,余神經系統查體未見明顯異常。頭顱CT平掃:雙側丘腦、雙側基底節區、右側放射冠區及右側側腦室后腳旁腔隙性腦梗死(圖1A)。頭顱MRI FLAIR序列:雙側丘腦、基底節區、放射冠區、半卵圓中心區、胼胝體壓部及額、頂葉多發性高信號(圖1B、C)。頭顱MRA:左側大腦中動脈M1段受偽影影響未見顯示,余雙側頸內動脈顱內段、雙側大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、前后交通動脈及各分支均顯影清晰,管腔未見明顯狹窄(圖1D)。頭顱DWI:左側放射冠區可見結節狀高信號影(圖1E、F)。頭顱SWI:左側海馬、腦干、雙側丘腦、基底節區多發微出血灶(圖1G)。

圖1 先證者的頭部核磁檢查結果

考慮到患者起病早,有家族史,征得患者及家屬同意后,留取靜脈血,標準方法提取外周血DNA,行全外顯子二代測序。結果提示:患者NOTCH3基因外顯子4存在c.457C>T的突變,導致氨基酸變化:p.Arg153Cys。該結果用Sanger測序進行進一步驗證,結果見圖2A。患者父母均已經去世,家系內進行部分親屬的遺傳學檢測,患者的妹妹(II-7、圖2B)、大外甥女(III-4、圖2E)、二外甥女(III-6、圖2F)均為雜合子,患者的女兒(III-5、圖2C)和侄子(III-2、圖2D)。患者臨床和遺傳學上明確診斷為CADASIL。最終,患者家系圖譜見圖3。

圖2 先證者及部分家系成員的一代測序結果

圖3 CADASIL患者家系圖譜

入院時,按照急性腦梗死治療原則,給予患者口服阿司匹林及氫氯吡格雷抗血小板,同時予改善循環、營養神經、調控血壓血脂及對癥治療。經頭影像學檢查考慮患者顱內有多發微出血灶,考慮到患者腦出血風險較高,停用抗血小板藥物,加用改善認知及神經營養藥物,治療10天后患者言語笨拙癥狀較前緩解,交代預后后,患者出院。

2 討論

CADASIL是一種由NOTCH3基因突變引起的腦小血管疾病,是成人中風和癡呆的最常見的遺傳性原因[2]。臨床表現包括偏頭痛、復發性腦血管事件、精神障礙和認知障礙,最終導致癡呆和殘疾。磁共振成像的特點是多發腔梗和廣泛的白質增生,特別是在前顳葉和外囊。Notch3細胞外結構域或GOM在小動脈中的沉積是CADASIL的一個病理標志。由于臨床表現的突出異質性,基因檢測與皮膚活組織檢查仍然是診斷的金標準[3-5]。

國內外的研究表明,NOTCH3基因突變主要集中在3、4、5、6、8、11、18外顯子。不同人群突變的熱點外顯子區域是不同的[1]。在亞洲人群中,來自韓國[6]、中國大陸[7]和中國臺灣[8]的患者中,11號外顯子(40～85%)比4號外顯子(20～40%)更經常發現突變。然而,11號外顯子的突變在日本是罕見的[9]。在Hu等[10]的研究發現,在中國11號外顯子(32.43%)和4號外顯子(27.03%)的變體約占總變體的一半,表明11號外顯子和4號外顯子是“熱點區域”,其余的變體分布在其他NOTCH3外顯子上[10]。

NOTCH3基因編碼的NOTCH3蛋白是一種單通道跨膜蛋白,主要表達于血管平滑肌細胞以及周細胞,由胞外域、跨膜結合域和胞內域組成。其中胞外域被認為是CADASIL的特征性病理變化GOM的主要構成成分[1]。由于GOM可廣泛沉積于平滑肌細胞表面,因此可通過皮膚活組織檢查來明確診斷[11]。NOTCH3基因突變可通過不同的方式導致發病:一方面變異的NOTCH3蛋白異常聚集與沉積可導致腦小動脈結構和功能的損害[12];另一方面基因突變導致NOTCH3蛋白獲得了有害功能,使細胞骨架結構紊亂、膜離子通道異常、信號通路異常及細胞增殖能力改變等[13]。但是,突變的NOTCH3蛋白如何介導異常的蛋白質聚集沉積、獲得了怎樣的有害功能并如何導致平滑肌細胞結構和功能異常有待進一步研究。

患者多數有家族遺傳史,在40～60歲發病,平均發病年齡在45歲[7,14],一般在發病15～20年后喪失行走能力,絕大多數患者缺少常見的腦血管病危險因素。偏頭痛是CADASIL最早的臨床表現,最早可于 10 歲之前出現,但發生偏頭痛的平均年齡在30歲左右,在中國發病率約為17.2%。最常見的臨床表現為短暫性腦缺血發作或缺血性卒中,約在CADASIL患者中占68.0%[7]。另一主要臨床表現為認知功能障礙,約占57.4%[7],執行功能的改變是最常見的認知功能障礙,多在年輕時發生,隱匿性起病,常與額葉-皮質下環路受損有關[15]。CADASIL患者的精神癥狀包括抑郁、焦慮、淡漠以及較為少見的雙相情感障礙及精神分裂樣癥狀等,抑郁是該病精神癥狀的主要表現,且少數患者以情緒障礙為首發癥狀[16]。MRI多出現以下改變:(1)大腦半球腦室周圍白質在T2加權像出現對稱分布的高密度信號區;(2)皮質下和中央灰質的多發性小腔隙性梗死;(3)腦微出血;(4)血管周圍間隙擴大。其中在外囊和顳葉前區的長T1、長T2信號病灶是CADASIL重要的MRI特點,且是與其他小血管疾病進行鑒別診斷的特殊指標[11]。

由于對CADASIL發病機制的不完全了解限制了預防和治療,所以目前尚無有效的方法,仍以對癥治療為主。對突變的NOTCH3基因進行改造或者清除突變蛋白可能是治療 CADASIL 最有希望的方法,目前尚處于探索階段。

近年來隨著人們對基因檢測的接受度越來越高,CADASIL的確診率逐漸增加,人們對 CADASIL 的認識越來越多,對其亦更加關注。可通過其臨床表現及特征性影像學改變,并結合基因檢查和組織活檢結果明確診斷。其治療方案和其他腦小血管病類似,目前仍以對癥治療為主。進一步明確NOTCH3 基因突變引起小動脈結構功能異常的機制,是尋找CADASIL疾病治療靶點的關鍵。由于該病呈進行性加重,致殘率較高,因此應該提高早期診斷率,減少漏診和誤診,給予及時合理有效的干預和治療。