血脂康膠囊聯合依帕司他對糖尿病周圍神經病變的療效及安全性研究

朱春梅, 于瑞華, 鄭娜娜, 饒小胖, 郭明霞

(泰山醫學院附屬青島市城陽區人民醫院, 1. 中醫內科, 2. 內分泌科, 3. 血液透析科, 山東 青島, 266109)

糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病患者極為常見的微血管并發癥之一,長期高血糖狀態會引起神經系統損傷,臨床表現為肢體感覺異常和肌肉萎縮或運動異常,病情嚴重者甚至出現足部病變如足部潰瘍、壞疽等[1-2]。DPN的發病機制目前尚未完全明確,有研究[3]稱血脂異?？赡苁荄PN的獨立危險因素,與DPN的發生發展密切相關。血脂康源于紅曲,含有天然復合他汀等多種成分,可協同調脂[4]。本研究回顧性分析血脂康聯合依帕司他治療2型糖尿病患者DPN的臨床效果及安全性,現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2022年1—12月于青島市城陽區人民醫院內分泌科門診就診的125例合并DPN的2型糖尿病患者作為研究對象,年齡40～75歲,平均年齡(53.82±11.90)歲,平均病程(8.36±4.71)年。納入標準: ① 符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]中的2型糖尿病診斷標準者; ② 符合《糖尿病神經病變診治專家共識(2021年版)》[6]中的DNP診斷標準者; ③ 血脂異常者的診斷依據為《中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(2017年修訂版)》[7]。排除標準: ① 有長期(≥10年)酗酒史者; ②合并低血糖癥、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥高血糖綜合征、乳酸性酸中毒等嚴重急性并發癥者; ③ 合并急性腦血管病、頸椎和(或)腰椎病、感染性多發性神經炎、結締組織病、脈管炎、尿毒癥、下肢感染及水腫等疾病者; ④ 合并焦慮癥、抑郁癥者; ⑤ 嚴重肝腎功能不全者; ⑥ 藥物性因素及其他疾病所致周圍神經病變者。本研究經青島市城陽區人民醫院倫理委員會審核批準,批件號為倫審批(CYQRMYY2021-12-11)號。

1.2 治療方法

根據治療方案的不同,將125例患者分為治療組55例和對照組70例。2組患者均使用二甲雙胍或聯用胰島素(血糖控制不理想者)控制血糖; 對照組在控制血糖的基礎上口服依帕司他(江蘇揚子江藥業有限公司,國藥準字H20040012, 50 mg/次, 3次/d), 治療過程中不使用其他治療神經病變的藥物,共治療12周; 治療組在對照組治療基礎上再口服血脂康膠囊(北大維信生物科技公司,國藥準字 05902Z019, 0.6 g/次, 2次/d), 共治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 DPN病變程度: 治療前后,采用多倫多臨床評估系統(TCSS)分別評估2組患者的DPN病變程度, TCSS包括癥狀、反射和感覺3個部分。癥狀包括乏力、刺痛、麻木及燒灼感、刀割樣疼痛、共濟失調、上肢癥狀,每個癥狀計1分,無癥狀計0分,總分6分; 反射涉及雙側足踝反射和膝反射,反射正常計0分,減弱計1分,消失計2分,總分8分; 感覺包括痛覺、溫度覺、觸壓覺、振動覺和位置覺,異常計1分,正常計0分,總分5分。3個部分的評分合計得到TCSS評分,范圍0～19分,評分越高表示病變程度越高。

1.3.2 神經傳導速度[8]: 治療前后,于22～26 ℃的安靜環境中使用海燕NDI-097肌電圖誘發電位儀檢測2組患者的神經傳導速度,指標包括正中神經、腓總神經的運動傳導速度(MCV)和腓腸神經、正中神經及腓總神經的感覺傳導速度(SCV)。

1.3.3 臨床資料: 收集2組患者的住院病歷資料并進行復核,確保資料準確、完整和可靠。臨床資料包括糖尿病病程、年齡、性別等一般資料和治療前后的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、實驗室指標[空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)、血肌酐(SCr)]水平。

1.3.4 不良反應: 觀察2組患者治療過程中的不良反應發生情況,以評估治療的安全性。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 臨床資料比較

治療前, 2組SBP、DBP、ALT、FBG、HbA1c、CK、TC、TG、LDL、HDL及SCr水平比較,差異無統計學意義(P>0.05); 對照組治療前后的SBP、DBP、ALT、FBG、HbA1c、CK、TC、TG、LDL、HDL及SCr水平比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療組治療前后的SBP、DBP、ALT、FBG、HbA1c、CK、TC、SCr比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療后,治療組TG、LDL水平低于治療前且低于對照組, HDL水平高于治療前且高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組患者治療前后血壓和實驗室指標水平比較

2.2 治療前后TCSS評分和神經傳導速度指標比較

治療后, 2組TCSS評分均低于治療前,且治療組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05); 治療后, 2組正中神經、腓總神經的MCV和腓腸神經、正中神經、腓總神經的SCV均高于治療前,且治療組高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者治療前后TCSS評分和神經傳導速度比較

2.3 不良反應發生情況

12周治療過程中,對照組發生不良反應1例(乏力),治療組發生不良反應2例(輕微肌痛1例,皮疹1例), 3例均為輕度不良反應,未停藥即逐漸緩解。所有患者未觀察到嚴重不良事件,肝腎功能和肌酶水平均未見異常。

3 討 論

DPN的發病機制目前尚未完全明確,可能與高血糖激活多元醇通路、氧化應激、微血管障礙導致神經缺血及自身免疫等因素有關[9]。血糖異常升高可激活多元醇通路,使體內的醛糖還原酶活性和水平升高,葡萄糖被醛糖還原酶催化生成大量山梨醇和果糖,積聚于神經細胞內引起水腫等,導致外周神經出現軸突變性和脫髓鞘病變。血糖異常升高還會降低一氧化氮合酶活性,減少具有血管擴張作用的一氧化氮產生,導致神經細胞缺血損害。依帕司他是糖還原酶抑制劑,可抑制其限速酶之一的醛糖還原酶,阻斷葡萄糖向山梨醇轉化,減少山梨醇和果糖在周圍神經組織蓄積,有助于逆轉異常的神經組織結構和功能,改善感覺和運動神經功能,還可能抑制蛋白激酶C信號通路,增加神經血管內皮細胞的一氧化氮含量,抑制血糖升高介導的內皮細胞黏附因子及內皮黏附因子的表達,有效改善DPN[10-11]。本研究顯示,對照組患者使用神經病變基礎治療藥物依帕司他治療后, TCSS評分較治療前顯著下降,正中神經、腓總神經的MCV和腓腸神經、正中神經、腓總神經的SCV較治療前顯著上升,而加用血脂康治療的治療組患者各指標改善情況更顯著。

研究[12]表明,他汀類或貝特類等調脂藥不僅能改善患者血脂水平,還能使患者發生神經病變的風險降低35%～48%。這種作用可能與他汀類藥物調脂以外的多種功效相關,但機制尚未完全明確[13]。研究[14-15]發現,他汀類藥物不僅能調節血脂,還具有減輕炎性反應、抗氧化應激、拮抗機體細胞凋亡、保護血管內皮細胞及改善血流等作用。血脂康膠囊由特制紅曲經發酵精制而成,含有少量洛伐他汀、多種天然復合他汀、異黃酮及甾醇等成分,還含有脂肪酸、氨基酸及微量元素等,目前人們已逐漸關注其調血脂以外的作用,如抗血栓形成、調節機體免疫狀態、抗氧化應激、抗炎性反應、舒張血管功能等[16-17]。本研究結果顯示,治療組治療后TG、LDL水平顯著低于治療前和對照組,HDL水平則顯著高于治療前和對照組,表明血脂康膠囊可顯著改善患者的血脂水平。程茅薇等[18]研究發現,血脂康能降低糖尿病小鼠血脂和血糖水平,也能改善神經傳導速度,減少氧化應激,對DPN具有保護作用,且不依賴于血糖控制、血脂達標等效應。本研究發現,治療組治療后TCSS評分顯著低于治療前和對照組,正中神經、腓總神經的MCV和腓腸神經、正中神經、腓總神經的SCV顯著高于治療前和對照組,提示血脂康膠囊有利于改善周圍神經傳導速度和緩解周圍神經病變病情。

綜上所述,血脂康膠囊在調節血脂的同時能改善周圍神經傳導速度,減輕DPN臨床癥狀,且不良反應少,可與依帕司他聯合用于2型糖尿病患者DPN的治療。