基于前瞻性預測模型的急性結石性膽囊炎合并輕型胰腺炎行腹腔鏡膽囊切除術的手術時機探討

韋君亮, 劉進衡, 舒中義, 戴瑞武

(1. 四川省成都市第二人民醫院 肝膽胰外科,四川 成都,610052;2. 遵義醫科大學附屬醫院 肝膽外科, 貴州 遵義, 563000;3. 中國人民解放軍西部戰區總醫院 全軍普外中心, 四川 成都, 610083)

目前,關于急性結石性膽囊炎合并胰腺炎行腹腔鏡下膽囊切除術的時機已形成共識: 急性結石性膽囊炎合并中重癥胰腺炎患者在胰腺炎癥完全控制后6～8周,待胰周積液完全吸收,再實施腹腔鏡膽囊切除術。結石性膽囊炎合并輕型胰腺炎患者應在首次住院治療期間行腹腔鏡膽囊切除術,以避免膽囊結石移位,再次發生膽源性胰腺炎[1-2]。基于循證醫學證據[3-7], 很多胰腺外科中心推薦此類患者手術應爭取在入院72 h內實施,以避免膽囊炎癥由間質水腫表現轉變為纖維粘連,增加手術難度,導致術中并發癥及中轉開腹發生率增高。

不同病因的輕癥胰腺炎的潛在重癥化風險也不同[8], 因此存在部分未被識別的壞死性胰腺炎作為輕癥胰腺炎而實施早期手術,進而引起患者的器官功能障礙、感染性壞死性胰腺炎發生率增加、住院時間延長等情況[9]。納入本研究的患者均排除了術前膽總管結石仍然存在的膽源性胰腺炎、高脂血癥性胰腺炎、急性胰腺炎嚴重程度床邊指數(BISAP)評分>3分的3種主要的潛在重癥化因素。本研究對急性結石性膽囊炎合并輕癥胰腺炎同期實施膽囊切除的最佳手術時機進行前瞻性研究,建立手術時機預測模型,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本中心2020年5月—2022年11月入院的急性結石性膽囊炎合并輕型胰腺炎患者共187例,根據納入與排除標準篩選出100例患者進入試驗。本研究遵循《東京指南(2018)》[10]膽道感染的診斷標準及分級、《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》[11]、《急性胰腺炎亞特蘭大分類標準(2012)》[12], 患者符合急性膽囊炎診斷標準,且無局部或全身并發癥,無器官功能障礙的胰腺炎患者視為急性膽囊炎合并輕型胰腺炎。有研究[13-14]稱5%～10%的輕癥胰腺炎在住院期間轉為中重癥胰腺炎,其中高脂血癥胰腺炎[15]、膽總管結石嵌頓的膽源性胰腺炎[16]發展為中重癥胰腺炎的可能性更高,因而在本研究試驗設計中,所有患者均在術前行磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查、血脂檢查,對術前仍存在膽總管結石、高脂血癥的患者予以排除。

納入標準: ① 符合急性結石性膽囊炎合并輕癥胰腺炎的診斷標準者; ② 年齡18～80歲者; ③ 美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅲ級及以下者; ④ Balthazar CT評級為A、B、C級,且入院后48 h的BISAP評分<3分者; ⑤ 術前MRCP檢查排除膽總管及肝內膽管結石的患者; ⑥ 甘油三酯<11.3 mmol/L的患者; ⑦ 充分了解本研究目的、方法、風險后同意加入者。排除標準: ①年齡<18歲或>80歲的患者; ②ASA分級Ⅳ級及以上者; ③ Balthazar CT評級為D、E級,且入院后48 h的BISAP評分>3分者; ④ 術前MRCP檢查證實存在膽總管及肝內膽管結石患者; ⑤ 甘油三酯>11.3 mmol/L的患者; ⑥ 乙醇濫用者; ⑦ 妊娠期患者; ⑧ 拒絕參與本研究的患者。病例篩檢流程見圖1。

圖1 病例篩檢流程圖

1.2 試驗分組及方法

符合本研究納入標準的患者均在術前充分了解本研究的目的、方法及風險,按照自愿原則,在入院72 h內行腹腔鏡膽囊切除術的患者納入早期手術組; 入院72 h后,手術的患者胰腺炎癥狀及體征基本消除,炎癥控制理想,腸鳴音恢復,進食低脂流質飲食后,再實施腹腔鏡下膽囊切除術的患者納入晚期手術組。所有患者采用氣管插管全身麻醉,采用四孔法實施腹腔鏡膽囊切除術,術中均留置腹腔引流管。試驗過程中無中途退出的患者。

觀察指標包括手術時間、中轉開腹率及術后并發癥發生率、術后住院時間、總住院時間。主要試驗終點是患者順利完成治療、痊愈出院,達成完整的試驗觀察。次要試驗終點是患者發生術中中轉開腹、術中膽道損傷、術后出血需要再次手術,因手術刺激導致術后胰腺炎病情加重,需實施胰腺炎升階梯治療方案。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 臨床特征觀察指標

本研究共納入100例患者,其中早期手術組20例,晚期手術組80例。2組患者性別、年齡、白細胞(WBC)計數、中性粒細胞比例(NEUT%)、中性粒細胞(NEUT)計數、中性粒細胞與淋巴細胞計數比值(NLR)、系統免疫炎癥指數(SII)、谷胺酰轉肽酶(GGT)、預后營養指數(PNI)、甘油三酯、總膽固醇、淋巴細胞計數、血小板、血紅蛋白、白蛋白、體溫、脈搏、血尿素、BISAP評分、胰腺炎CT評分、全身炎癥反應綜合征(SIRS)、胸膜滲出、高血壓、糖尿病、腹部手術史、飲酒史、吸煙史比較,差異無統計學意義(P>0.05)。2組總膽紅素、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、谷氨酸-丙酮酸轉氨酶(ALT)、血淀粉酶比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 試驗觀察指標

早期手術組的手術時機中位數(P50)為入院后3 d, 晚期手術組的手術時機P50為入院后7 d, 差異有統計學意義(P<0.01)。早期手術組平均住院時間的P50為7 d, 晚期手術組住院時間的P50為11 d, 差異有統計學意義(P<0.01)。早期手術組的手術時間均值為64.60 min, 晚期手術組手術時間中位數為60.00 min, 差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者均無術中及術后并發癥,無中轉開腹。早期手術組術后住院時間的P50為4 d, 晚期手術組P50為3 d, 差異無統計學意義(P>0.05)。2組出院后30 d內均無復發而再次入院患者。見表2。

表2 2組患者術中術后治療指標比較 P75)]

2.3 臨床數據賦值

將納入患者的術前各項臨床數據進行分類賦值。數據賦值分為0、1級。總體樣本呈正態分布取均數為分割點,小于均數為0級,大于均數為1級; 總體樣本呈非正態分布取P50為分割點,小于中位數為0級,大于中位數為1級。將手術時機作為因變量, 22個相關因素賦值分級作為協變量,進行單因素Logistic回歸分析。相關指標賦值及分類見表3。

表3 相關指標賦值及分級

2.4 影響因素的篩選

結果顯示,血淀粉酶、總膽紅素、ALT、AST、GGT對輕癥急性胰腺炎行LC時機的預判有統計學意義(OR<1,P<0.1), 見表4。同時,上述因素均為急性輕癥胰腺炎實施早期LC的保護因素,即為晚期手術的危險因素; 將上述5個因素進行共線性診斷,結果顯示各因素之間無共線性關系[方差膨脹因子(VIF)<2]。見表5。

表5 相關因素的共線性診斷

將5個相關性因素進行Logistic多因素回歸分析,最終得到總膽紅素(OR=0.24, 95%CI: 0.068～0.988,P=0.048)、AST(OR=0.19, 95%CI: 0.042～0.882,P=0.034)、血淀粉酶(OR=0.26, 95%CI: 0.068～0.988,P=0.048)為急性輕癥胰腺炎行腹腔鏡膽囊切除術的手術時機選擇的判斷因素。見表6。

表6 判別手術時機的多因素Logistic回歸

2.5 建立預測模型及繪制ROC曲線

綜合以上3個判別因素,構建綜合判別新變量(模型變量)。預測模型公式為:P=1/[1+EXP(3.687-1.353×血淀粉酶-1.649×AST-1.422×總膽紅素)],并繪制ROC曲線。依據模型算出所有研究對象的預測概率P值,其中ROC曲線的曲線下面積(AUC)為0.803(95%CI: 0.698～0.908,P<0.001), 敏感度為65%, 特異度為90%, 提示該模型具有較好的預測價值; 當截斷值為0.310 9時,預測一致性達到最高,即當按模型所計算的P≥0.310 9時,首選晚期LC治療急性結石性膽囊炎合并急性輕癥胰腺炎患者,P<0.310 9時,建議早期LC。見表7、圖2。

表7 預測模型的ROC曲線分析

圖2 預測模型、血淀粉酶、AST及總膽紅素的ROC曲線

2.6 預測模型的一致性檢驗

采用Kappa一致性檢驗來驗證模型的一致性,結果顯示Kappa值=0.40,P<0.01, 證明該預測模型具有較好的預測性。見表8。

表8 預測模型一致性檢驗

3 討 論

雖然急性結石性膽囊炎合并輕癥胰腺炎患者應在首次住院期間實施腹腔鏡膽囊切除術已形成共識[17-18], 但并未討論入院時診斷為輕型胰腺炎的患者具有重癥化的可能性。若將部分未被識別的壞死性胰腺炎作為輕癥胰腺炎行早期手術,將會因手術導致患者發生新的器官功能障礙、感染性壞死性胰腺炎的發生率增加,住院時間延長,且這種被誤判的概率不低于7%[9]。判別早期表現為輕癥胰腺炎的壞死性胰腺炎,除了分析重癥化的病因外,充足的觀察時間也可以提升臨床評分系統預測的準確性。急性生理與慢性健康評分(APACHE Ⅱ評分)雖然可以在入院24 h內獲得,但48 h后的評分具有更高的敏感性、特異性[19]。Ranson評分則要求需在入院后48 h行二次評估[20]。

從急性膽囊炎的手術時機來看,入院72 h已不再是實施手術的安全邊界[21-23]。2018版《急性膽道感染東京指南》[10]推薦患者能夠耐受手術且手術醫師技術熟練時,不管發病時間長短均應早期手術。本研究中LC術者均具有10年以上肝膽外科腹腔鏡手術經驗,因此手術時機的設置范圍未受到顯著影響。基于本研究中位手術時機為入院第7天的晚期手術組觀察結果,手術時機的選擇與圍術期并發癥發生率并無明確關聯。本研究中,早期手術組和晚期手術組的手術時間、術中出血量的差異無統計學意義(P>0.05), 同時也沒有因手術困難、出血而中轉開腹或因術中并發癥需要術后針對性治療的病例。本研究中,早期手術組和晚期手術組均未出現術后胰腺炎病情加重而需要升階梯治療的病例。

本研究對患者術前22個可能影響手術時機的相關指標進行單因素協同多因素Logistic回歸分析,得到血清淀粉酶、總膽紅素、AST為早期實施腹腔鏡膽囊切除術的保護性因素。納入本研究的患者在術前MRCP時排除了膽總管結石的存在,但普遍存在轉氨酶、GGT、總膽紅素協同升高的現象,考慮為膽囊結石移位至膽總管,最終進入十二指腸的排石過程造成膽胰管壓力增高,膽汁胰液反流,誘發胰腺炎。除排石因素外,膽囊炎癥使膽囊對膽汁的儲存、濃縮、緩沖作用減弱,膽汁直接通過膽總管排泄增多,也使膽道壓力升高,加重肝功能損害。膽囊炎患者膽囊收縮素(CCK)增高,收縮膽囊與舒張十二指腸乳頭括約肌的協同機制被破壞,可導致Oddi氏括約肌及十二指腸持續性的反射性痙攣和功能紊亂、十二指腸乳頭水腫和狹窄[24], 膽胰管相互反流不能解除,持續激活胰酶,從而加重胰腺炎癥。因此,早期實施膽囊切除有利于緩解胰腺炎,恢復肝功能。

AST主要存在于細胞質和線粒體中,是反映肝細胞損傷的酶學指標之一。肝硬化、膽汁排泄障礙導致肝細胞線粒體呼吸功能障礙時,轉氨酶升高,其中AST升高更為明顯。線粒體呼吸功能的恢復速度與膽紅素、膽汁酸持續作用時間呈負相關[25]。早期手術可使十二指腸乳頭括約肌盡早恢復舒張狀態,加速膽汁排泄,更快恢復肝功能。雖然血淀粉酶的后期活性強弱與病情嚴重程度無相關性[12], 但膽囊和胰腺炎癥同時存在時,可使體內炎癥因子持續升高,可能存在引發SIRS反應的風險。早期實施膽囊切除術可盡早減輕患者體內炎癥因子的蓄積,舒張十二指腸乳頭括約肌,降低膽道壓力,縮短肝功能恢復時間,并減少膽源性胰腺炎的復發率。

本研究的不足之處: 首先,本研究為前瞻性研究,但患者對實驗的理解和接受程度不同,最終以患者自愿選擇方式入組,未能實現完全隨機雙盲,且病例較少; 其次,本研究樣本量較小,可能導致第Ⅱ型錯誤的發生率升高; 最后,該預測模型的準確性還有待于進一步的多中心、大樣本的外部驗證。

綜上所述,建議急性結石性膽囊炎合并輕型胰腺炎患者不應單純追求早期手術,應在術前排除輕型胰腺炎重癥化的潛在因素。術前明確患者是否為膽源性胰腺炎、高脂血癥性胰腺炎以及不少于入院后48 h的BISAP評分等對輕型胰腺炎潛在重癥化風險的評估是有意義的。血清淀粉酶、總膽紅素、AST可作為輕癥急性胰腺炎患者早期行腹腔鏡膽囊切除術治療的保護性因素。