微透析技術在藥代動力學領域應用的文獻計量學與可視化分析

蘇奕晨, 曹澤錕, 谷俊遠, 李 昕, 鄧長輝

(1. 湖南中醫(yī)藥大學, 湖南 長沙, 410208; 2. 湖南省長沙市第三醫(yī)院, 湖南 長沙, 410015;3. 抗耐藥微生物藥物湖南省重點實驗室, 湖南 長沙, 410015)

微透析技術是一種將灌流取樣和透析結合起來對組織間質、血液間質成分進行體內取樣的技術。這種方式可以達到動態(tài)監(jiān)測細胞代謝、炎癥反應和組織活力的目的。藥代動力學模型系統(tǒng)應用動力學原理與數(shù)學模式定量地描述藥物通過各種途徑進入體內的吸收、分布、代謝和排泄過程,能夠預測藥物在人體內濃度變化,有助于篩選藥物劑量方案。相比需要在多個時間點定時測量藥物組織水平的藥代動力學研究,微透析技術具有實時監(jiān)測局部組織中藥物濃度變化、直接給藥、取樣位置損傷較小等優(yōu)點[1-2]。微透析技術是藥代動力學領域中識別血漿和靶點部位藥物游離濃度變化的重要方式[3]。隨著技術的發(fā)展,此領域目前已有大量文獻發(fā)表,但目前未有利用文獻計量學方法對這些文獻進行相關的分析研究。因此,本研究通過檢索藥代動力學與微透析技術相關領域文獻,利用VOSviewer、CiteSpace軟件進行可視化分析,探索研究該領域近10年的發(fā)展變化及最近研究熱點,為未來研究人員的研究方向選擇提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據

WoS數(shù)據庫是最常用的學術數(shù)據庫之一。本研究在2023年5月1日進行文獻檢索,從WoS數(shù)據庫的科學引文索引擴展(SCI-Expanded)導出數(shù)據。本研究檢索策略: {[TS=(pharmacokinetics)] OR TS=(PK)} AND TS=(microdialysis)。在排除綜述和非英語文獻后,總共納入604篇文獻進行分析。

1.2 方法

文獻計量學是文獻信息分析的常用工具,其系統(tǒng)地評估某一領域的研究趨勢和知識結構。這種方法廣泛用于學術文獻的定量審查,闡明主題,分析國家參與貢獻。此外,其還可以幫助研究人員了解特定領域研究趨勢、分布和焦點主題。

本研究利用R語言擴展包Bibliometrix(版本 4.2.3)對文獻數(shù)據進行清洗, Bibliometrix 具有總結每年發(fā)文量和分析高頻引文的功能,有助于文獻計量分析[4]。本研究使用VOSviewer(版本 1.6.10)與ScimagoGraphica評估各國家的發(fā)文量貢獻分布和跨國家合作分布[5]。使用 VOSviewer與Pajek對主題術語進行可視化分析[6]。使用 CiteSpace(版本 6.1. R2)對關鍵詞時間線進行分析[7], 見圖1。

圖1 文獻研究流程

2 結 果

2.1 全球發(fā)展趨勢分析

從WOS數(shù)據庫中檢索出符合要求的604篇文獻。2013—2015年,每年發(fā)文量均在55篇。2016—2023年,每年發(fā)文量穩(wěn)定在60篇左右。近10年累計發(fā)文量呈線性增長。見圖2。

2.2 不同國家發(fā)文合作情況

根據國家發(fā)表文獻數(shù)量(圖3), 發(fā)表文獻最多的國家是中國,共發(fā)表193篇文獻。其次是美國,共發(fā)表142篇文獻。中國和美國發(fā)表文獻數(shù)量遠多于排名第3的國家,是此領域做出主要貢獻的國家。圖3提示了不同國家/地區(qū)之間合作關系,節(jié)點越大表示發(fā)表文獻數(shù)量越多,連接線越粗表示節(jié)點之間關聯(lián)程度越大。大多數(shù)研究合作發(fā)生在北美、歐洲、東南亞國家之間,其中美國與其他國家連線最多、合作最為頻繁。

圖3 世界各國發(fā)表文獻地理分布

2.3 引用次數(shù)最多的10篇發(fā)表文獻

本研究使用bibliometrix提取發(fā)表文獻引用次數(shù),并摘錄引用次數(shù)最多的10篇文獻(表1)。引用次數(shù)最多的文獻是"Evaluation of skin absorption of drugs from topical and transdermal formulations"(2016年,引用133次),此研究介紹了微透析技術在皮下的應用。微透析技術不僅可以檢測在皮下藥物分布還能通過探針將藥物送到目標組織[8]。引用次數(shù)排名第2位的文獻是"Pharmacological characterization of a novel centrally permeable P2X7 receptor antagonist: JNJ-47965567"(2013年,引用128次),文獻介紹了腦微透析檢測發(fā)現(xiàn)P2X7拮抗劑JNJ-47965567可減輕苯丙胺引起的多動反應,其對神經病理性疼痛模型大鼠表現(xiàn)出顯著療效[9]。前10篇高頻引文中有6篇介紹了腦微透析技術,其中發(fā)表年份較近的文獻名為"Improved blood-brain barrier distribution: Effect of borneol on the brain pharmacokinetics of kaempferol in rats by in vivo microdialysis sampling"(2015年,引用63次),文獻介紹了利用微透析與高效液相色譜聯(lián)用發(fā)現(xiàn)經典的芳香提神中藥冰片可提高血腦屏障通透性[10]。前10篇高頻引文中有3篇介紹皮下微透析,其中發(fā)表年份較近的文獻名為"Gelatin Methacryloyl Microneedle Patches for Minimally Invasive Extraction of Skin Interstitial Fluid"(2020年,引用82次),此研究介紹了改良的微透析技術對人皮膚組織間隙進行微創(chuàng)采樣,監(jiān)測藥物和小分子物質[11]。目前皮下微透析在藥代動力學領域研究受到越來越多的關注。

2.4 主要主題術語與關鍵詞

為了深入了解2013—2023年微透析在藥代動力學領域的研究趨勢,本研究采用VOSviewer對主題術語進行分析。主題術語是從被引文獻的標題和摘要中提取出來的高頻詞語。術語爆發(fā)是指一個術語的引用強度突然增加,表明該術語相較于過去受到更多關注。相對于關鍵詞分析,主題術語可能更能代表文獻的核心內容[12]。根據圖4,將3 068個主題術語中出現(xiàn)頻次>4次的264個主題術語納入分析。將具有相似含義的主題術語合并后,對其進行聚類。綠色聚類代表腦微透析與動物實驗相關主題。綠色聚類是近10年主題術語最多的聚類; 藍色聚類代表科學技術其他主題。藍色聚類是近10年含有最少主題術語聚類; 紅色聚類代表組織微透析與臨床研究相關主題。整體觀察各個聚類之間聯(lián)系,綠色聚類與藍色聚類連線最多,說明微透析技術常常與其他技術聯(lián)用從事動物實驗與腦研究。綠色聚類與紅色聚類連線較多,說明微透析技術在動物體內基礎實驗和臨床實踐的聯(lián)系較為緊密。

從細節(jié)觀察,綠色聚類主要主題術語為"blood brain barrier" "pglycoprotein" "csf" "brain extracellular fluid"和"dermis"。藍色聚類主要主題術語為"lc/ms method" "accuracy" "quantification" "mobile phase"和"flow rate"。紅色聚類主要主題術語為"bone" "muscle" "subcutaneous tissue" "antibiotic"和"plasma concentration"。節(jié)點的顏色代表主題術語使用的平均年份,節(jié)點顏色越藍,其平均年份距今越遠; 節(jié)點顏色越黃,其平均年份距今越近。結合圖4與圖5, 綠色聚類(腦微透析與動物實驗)節(jié)點顏色偏深藍色,表明微透析技術在腦與動物實驗方面研究逐漸減少; 紅色聚類(組織微透析與臨床研究)節(jié)點顏色偏黃,表明最近10年微透析在臨床研究和外周組織實驗越來越受到關注。本研究使用CiteSpace生成了最近10年使用最多的20個關鍵詞突顯圖見圖6)。2013—2018年"brain microdialysis" "mice" "Parkinson disease"等關鍵詞出現(xiàn)較多。2019—2023年"morbidly obese" "children" "cerebral microdialysis" "bone" "surgical site infection" "antibiotic prophylaxis"等關鍵詞出現(xiàn)較多。

圖5 2013—2023年主題術語時間共現(xiàn)網絡

圖6 2013—2023年前20個關鍵詞突現(xiàn)圖譜

3 討 論

本研究的時間跨度為2013—2023年,根據圖5主題術語時間共現(xiàn)網絡和圖6關鍵詞突現(xiàn)圖譜的結果,本研究認為微透析技術在藥代動力學領域的近10年的研究歷程主要分為2個階段: 2013—2018年的研究主要集中在腦微透析與基礎實驗領域; 2019—2023年的研究集中在組織微透析與臨床應用領域。

結合高頻引用文獻、主題術語及關鍵詞分析,發(fā)現(xiàn)該領域在近10年第一階段的主題術語與關鍵詞主要為"rat" "brain" "blood brain barrier" "plasma concentration" "brain extracellular fluid", "brain microdialysis" "accuracy" "lc-ms/ms method"。這可能是由于在第一階段早期,研究人員采用快速掃描循環(huán)伏安法、電生理學微電極和微透析探針進行大鼠(rat)腦(brain)中神經化學物質的采樣和檢測[13]。微透析結合毛細管電泳法、液相色譜與串聯(lián)質譜聯(lián)用(lc-ms/ms method)廣泛應用于監(jiān)測低分子神經遞質、代謝物和藥物濃度[14]。微透析實驗人員比較關注如何提高微透析時間和空間分辨率(accuracy),從監(jiān)測更多神經遞質逐步擴展到聚集的蛋白質。隨著腦微透析(brain microdialysis)研究不斷深入,一方面實驗人員發(fā)現(xiàn)腦微透析探針插入腦組織會導致局部腦組織損傷、血腦屏障(blood brain barrier)破壞,長時間探針植入可能導致炎癥細胞積累引起慢性炎癥反應[13],這些因素可能影響微透析探針周圍化學和電生理信號,最終影響檢測結果。因此,實驗人員開始尋求減輕穿透損傷和組織反應的方法來改進這一技術。另一方面, 2014年國際微透析論壇和神經危重癥監(jiān)護國際會議評估了微透析的準確性、安全性、適應證以及其對預后、管理和結果的影響[15-16]。這次會議極大地促進了腦微透析在臨床的應用。因此, 2015年前后此領域的研究熱點逐漸向臨床微透析研究過渡,進入第2階段。

第2階段主題術語和關鍵詞主要為"patient" "muscle""surgery" "subcutaneous tissue" "cerebral microdialysis" "bone" "morbidly obese" "children" "antibiotic prophylaxis"。隨著科學技術發(fā)展,除腦微透析技術之外的神經化學遞質檢測方法越來越多樣化,例如熒光法、全腦成像、生物傳感器,這可能導致第2階段的前期腦微透析的發(fā)文量逐漸下降[17-18]。然而,微透析技術的臨床研究類文章發(fā)文量逐年遞增,其逐漸被認為是一種安全、可靠的監(jiān)測手段,能有效檢測出患者(patient)的肌肉(muscle)或皮下組織(subcutaneous tissue)間質中感染部位游離藥物濃度與炎癥因子,還能直接進行局部給藥[8, 19], 在患者的臨床治療過程中得到了較好的實踐,例如動態(tài)監(jiān)測病理性肥胖(morbidly obese)人群皮下脂肪組織中磷霉素藥物濃度[20]和兒童(children)腫瘤化療效果[21]。結合近年來微透析技術在藥代動力學領域應用相關的年發(fā)文量穩(wěn)定在60篇左右,本研究認為目前該領域仍然值得深入研究,但是研究重點逐漸轉移到了外周組織與臨床研究。

在過去5年里,盡管腦微透析相關研究略有減少,但筆者依然認為腦微透析藥代動力學研究具有巨大的發(fā)展?jié)摿?。微透析技術具有抗干擾能力強(采用半透膜過濾樣本,有效減少腦組織中大分子物質的干擾)、實驗操作簡便以及樣本處理簡化、目標物質多樣性等優(yōu)點[22], 隨著新材料和新技術的應用將進一步提升微透析的效率和靈敏度,例如大孔微透析探針[23]、納米技術[24]、生物傳感器技術[25]等。在臨床環(huán)境中,腦微透析(cerebral microdialysis)可以用于監(jiān)測腦損傷、神經外科手術(surgery)和其他嚴重神經系統(tǒng)疾病患者的腦內代謝物和神經遞質的動態(tài)變化。例如腦微透析技術可用于創(chuàng)傷性腦損傷患者的腦代謝物監(jiān)測[26]; 監(jiān)測腦腫瘤患者對藥物治療或放療的反應,以及評估藥物在腫瘤組織中的分布[27]; 在腦缺血患者中,實時監(jiān)測腦組織的能量代謝和炎癥狀態(tài);監(jiān)測腦感染患者的病理生理變化和抗感染藥物濃度[28]。

微透析不僅在神經危重癥監(jiān)護領域應用廣泛,其還能為外周組織個體化藥物治療提供支持,通過監(jiān)測患者的藥物濃度和代謝情況,從而制訂最佳的藥物治療方案。例如手術部位感染一直是臨床重點關注的問題,利用微透析技術實時監(jiān)測骨科(bone)、脊柱外科圍術期抗感染(antibiotic prophylaxis)藥物的濃度、炎癥標志物、遞質等來調整對患者的干預措施[29]。

最近10年,隨著微透析探針材料與串聯(lián)技術不斷革新,微透析不僅能更加精確采集腦和真皮組織細胞外間質中的細胞因子和藥物,還能采集大分子物質。例如大孔微透析探針采集組織間質中的單克隆抗體[23]和改良的微透析微創(chuàng)提取皮膚間質液中葡萄糖、萬古霉素濃度等[11]。將微透析與高效液相等分析工具相結合,能夠識別、分析與疾病機制進展相關的各種生物標志物。例如利用微透析技術檢測癲癇患者發(fā)作前和癲癇發(fā)作期間腦部谷氨酸和γ-氨基丁酸濃度變化[30-31]。隨著微透析的安全性和穩(wěn)定性不斷提高,正逐漸被更多醫(yī)生接受并用于臨床實踐。本研究有助于研究人員了解微透析在藥代動力學領域發(fā)展脈絡和趨勢。本研究認為未來微透析技術在臨床皮下組織,肌肉組織給藥與監(jiān)測、圍術期手術的藥物濃度監(jiān)測及神經重癥監(jiān)護等方面的應用前景值得期待。