二甲雙胍在前列腺癌治療中的研究進展

羅恒豐, 楊旭凱, 陳雅潔, 袁亞成,

邱小龍1, 2, 寧藝萍1, 2

(1. 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院 泌尿外科, 甘肅 蘭州, 730000;2. 甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院, 甘肅 蘭州, 730000)

早期高危前列腺癌可通過手術切除結合雄激素剝奪療法(ADT)[1]和放射化學療法取得良好的治療效果[2-3]。然而,大多數患者一經發現就已經是中晚期,經過ADT治療,前列腺癌細胞適應低雄激素環境后[4], 病情將不可避免地進展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)[5]。 對于CRPC患者,有效的治療方式有限,阿比特龍、多西他賽、恩雜魯胺和阿帕魯胺等藥物治療可以改善患者總生存率和生活質量[6-7], 但治療費用高且效果有限。二甲雙胍(MF)是一種被廣泛用于治療2型糖尿病的藥物,近年來許多研究[8-11]表明其可以通過多種機制抑制腫瘤的增殖或者轉移,單獨或聯合MF治療有可能改善前列腺癌患者的發病率、病死率、生化復發率(BCR)、總生存期(OS)、無復發生存時間(RFS)和前列腺癌特異性生存期(CCS)或延緩腫瘤的進展。

1 MF抗前列腺癌的作用機制

MF的主要作用機制根據和胰島素有無關聯分為直接機制和間接機制。

1.1 直接機制

1.1.1 AMPK激活與PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制: 長期接受ADT治療的前列腺癌細胞會出現與p16INK4a、p53/p21或p27kip介導的衰老。衰老細胞中PI3K/AKT的持續激活和腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的抑制導致mTORC1激活,同時抗凋亡蛋白XIAP表達上升。這些衰老細胞雖然不會增殖,但其代謝活躍,能量需求、蛋白質合成和糖酵解增加,可以分泌促炎細胞因子和生長因子,有助于前列腺癌的進展, MF進入電子轉移鏈(ETC)的復合物1并阻斷其活性,減少氧氣消耗和ATP產生可激活AMPK, 抑制mTOR活性,同時抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路, mTOR活性的降低降低了4E結合蛋白(4E-BP)和核糖體蛋白S6激酶(S6K)因子的水平。這會減少蛋白質合成和增殖,導致體外衰老細胞數量的減少,并抑制患者來源的異種移植瘤模型中的腫瘤生長[12]。

1.1.2 抑制雄激素受體: 前列腺癌癥的發展和進展依賴于雄激素受體(AR)的功能。小異二聚體伴侶相互作用亮氨酸拉鏈蛋白(SMILE),已被鑒定為一種與單純皰疹病毒相關宿主細胞因子1(HCF-1)相互作用的蛋白質。MF上調了SMILE的蛋白水平,SMILE通過干擾AR共激活因子SRC-1的募集來抑制AR反式激活[13]。MF還可以通過下調ARmRNA的水平抑制AR信號通路從而抑制前列腺癌細胞活力并增強細胞凋亡[14]。MF可以通過影響多條與腫瘤生長和進展相關的信號通路來抑制雄激素受體陽性的去勢抵抗前列腺癌的生長。MF可以調節與代謝途徑、剪接體、RNA轉運和內質網蛋白加工有關的基因表達,以及與ErbB、胰島素、mTOR、TGF-β、MAPK和Wnt信號通路相關的基因表達。部分MF調控的基因是p53或AR的直接轉錄靶標[11]。

1.1.3 下調COX-2、PGE2和抑制炎癥浸潤: MF作用于前列腺轉基因腺癌小鼠、前列腺癌患者樣本以及前列腺癌細胞模型中,可以通過下調腫瘤細胞中的COX-2和PGE2以及抑制炎癥浸潤來延緩其從低級別上皮內瘤到高級別上皮內瘤變、未分化到高分化、上皮內瘤變到腺癌的進展過程[15]。

1.1.4 抑制睪丸核受體4(TR4)介導的信號通路: TR4可能在改變前列腺癌進展中發揮關鍵作用。TR4的高表達可以通過CCL2/CCR2和miR-473-3p/TGFβR2/p-Smad3以及QKI/circZEB1/miR-141-3p/ZEB1信號傳導來增加前列腺癌細胞的進展。二甲雙胍可以通過激活AMPK磷酸化TR4來抑制TR4反式激活[16]。

1.1.5 上調細胞中色素上皮衍生因子(PEDF)表達: PEDF是一種抗腫瘤或抗轉移因子,可通過PPARγ-核因子-κB-IL8途徑限制前列腺癌癥細胞的增殖,并通過PPARβ/p53級聯介導誘導凋亡。MF可能通過上調前列腺癌PEDF表達來產生抗腫瘤作用[17]。

1.1.6 降低Rac1活性: Ras相關C3肉毒毒素底物1(Rac1)屬于Rho GTP酶家族,在控制細胞骨架組織和細胞運動中發揮核心作用, Rac1在包括前列腺癌在內的癌癥中過度表達,在侵襲性腫瘤中其表達顯著增加[18]。MF可通過降低Rac1活性,誘導肌動蛋白細胞骨架重組,而顯著抑制前列腺腫瘤細胞的遷移[19]。

1.1.7 下調c-MYC基因:c-MYC癌基因的擴增在早期前列腺上皮細胞轉化和前列腺癌細胞生長中起關鍵作用。MF通過下調c-MYC基因表達來限制前列腺癌的發生和轉化。

1.1.8 下調胰島素/胰島素樣生長因子受體(IGF-1R): IGF系統在調節前列腺癌細胞的生長中起著關鍵作用, MF通過降低雄激素受體(AR)陰性PC-3細胞中IGF-1R的表達來抑制IGF-1/IGF-1R信號傳導,從而抑制細胞增殖[20]。

1.1.9 阻滯細胞周期: MF可以影響細胞周期關鍵蛋白cyclin D1和pRb表達和磷酸化,導致人類前列腺腫瘤細胞停滯于G0/G1期,并且此抗增殖作用獨立于AMPK途徑[21]。

1.1.10 抑制上皮-間充質轉化(EMT): EMT在癌癥進展和轉移中起著關鍵作用[22], MF可以通過上調miR30a和下調SOX4來抑制前列腺腫瘤細胞中TGFb誘導的EMT,并顯著減少細胞遷移和侵襲[23]。

1.1.11 降低人抗原R(HuR)的表達: HuR在許多腫瘤中異常高表達, MF可降低前列腺癌細胞HuR的表達從而降低Akt/mTOR的磷酸化程度,達到抑制腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲能力的作用[8]。

1.1.12 下調M2型丙酮酸激酶(PKM2): PKM2可以促進腫瘤細胞的增殖和轉移[24]。白培德等[9]研究發現MF通過下調PKM2, 從而抑制腫瘤細胞增殖、凋亡進而影響前列腺癌的浸潤和轉移。

1.2 間接機制

1.2.1 調節腫瘤微環境: 腫瘤微環境對腫瘤的生長、侵襲和轉移具有重要影響。MF可以調節腫瘤微環境中的多種細胞和因子,從而抑制腫瘤的發展。例如,YU T等[25]研究發現MF可以抑制腫瘤相關巨噬細胞的極化,減少腫瘤微環境中的炎性因子產生,從而抑制腫瘤的生長和侵襲。HAYASHI T等[10]研究表明MF可以通過調節局部免疫細胞(MDSCs)抑制高脂飼料誘導的前列腺腫瘤細胞生長。

1.2.2 降低胰島素抵抗: 癌癥細胞中的胰島素受體與高胰島素水平相關,可增加有絲分裂效應、腫瘤生長和增殖。因此,胰島素水平降低會阻止腫瘤細胞增殖。MF通過激活AMPK, 減少胰島素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的水平,可以間接抑制前列腺癌的發展[26]。

1.2.3 抑制血管生成: 血管生成是腫瘤生長和轉移的重要條件。MF可以下調血管內皮細胞中TGF-β誘導的miR-21表達,導致靶標PTEN和SMAD7的mRNA和蛋白表達上調,并抑制下游PI3K/Akt、ERK1/2、SMAD2/3、GSK-3β等蛋白磷酸化通路,發揮抗血管生成作用[27]。

2 MF在前列腺癌中的臨床意義

2.1 MF對前列腺癌發病率的影響

LEE Y H A等[28]對25 695例MF使用者和25 695例磺酰脲使用者研究發現,與磺脲類藥物使用者相比, MF使用者在T2DM男性患者中前列腺癌發病率更低,年齡<65歲的患者中, MF對前列腺癌的保護作用更強,在發生前列腺癌的患者中,不管是否使用雄激素剝奪療法, MF使用者的全因死亡率都比磺脲類藥物使用者低。KOO H Y等[29]研究包含了388 760例男性,與非糖尿病患者相比,糖尿病患者使用MF可降低前列腺癌發病率。在糖尿病患者中,使用低累積劑量MF者的前列腺癌發病率沒有差異,而使用高累積劑量可以降低發病率。NAIR-SHALLIKER V等[30]一項包含107 706個人口數據基礎的前瞻性研究發現與無MF藥發放人群相比, MF藥物的發放可能與前列腺癌的發病率降低有關。KUO Y J等[31]研究了同時患有2型糖尿病和良性前列腺增生的男性患者前列腺癌發病率,對2 906例MF使用者和2 906例未使用MF者至少隨訪5年,發現與非MF隊列相比, MF隊列的前列腺癌發病率顯著降低,表明MF藥物使用可能與患有良性前列腺增生和糖尿病的男性前列腺癌發病率降低有關。JO J K等[32]研究表明, MF使用的累積時間越長,前列腺癌的風險越低。當比較不同累積時間組的患者時,隨著累積時間的增加,前列腺癌的發病率越來越低。

GOLDBERG H等[33]研究總共納入前列腺活檢陰性病史的所有66歲及以上糖尿病2 332例男性糖尿病患者,中位隨訪時間為9.4年。共有2 036例患者(87.3%)接受了MF治療。與未使用MF的患者相比, MF使用組的前列腺癌發病率降低。FREEDMAN L S等[34]對145 617例21～89歲的新發糖尿病男性進行了隨訪,研究發現過去1年的MF暴露與前列腺癌發病率呈正相關,而過去2～7年的暴露與發病率呈負相關。WANG Y B等[35]涵蓋了24項相關研究的Meta分析研究包含2 009 504例2型糖尿病男性患者,發現MF治療與2型糖尿病患者的前列腺癌發病率無關。但是在某些特定亞組的患者中, MF的使用可能具有保護作用。

2.2 MF對前列腺癌患者病死率、BCR、OS、RFS和CSS的影響

LEE Y H A等[36]對包括1 971例接受ADT治療的患有前列腺癌的糖尿病患者的研究顯示,與不使用組MF相比, MF組在隨訪期內前列腺癌相關死亡和全因死亡的風險顯著降低,這種效應在早期前列腺癌患者中更為明顯,表明MF加入激素剝奪治療可降低糖尿病前列腺癌患者的死亡率。KHAN S等[37]研究包括了4 572例晚期前列腺癌(T4/M1/N1)的患者,發現MF使用與全因死亡率和前列腺癌特異性死亡率的降低相關。表明MF可能有助于預防晚期前列腺癌患者發展為致命性前列腺癌。HUYNH L M等[38]的研究包括1 449例根治性前列腺切除術或經過放射治療后的局部前列腺癌的患者,發現使用MF的患者在5年時間點和總體上發生生化復發的可能性顯著降低。在Cox回歸中, MF的使用與BCR相對風險降低40%獨立相關。

ABOELNAGA E M等[39]的一項前瞻性的、兩臂的研究,包括95例接受ADT治療的2型糖尿病前列腺癌患者。患者根據是否使用MF分為2組,比較2組之間的人體測量學參數、糖尿病狀況、腫瘤狀況、生存率和BF狀況。發現MF可能降低ADT治療的一些不良代謝后果。此外, MF可能增強ADT的抗腫瘤作用,并降低BCR的可能性。YAO X Y等[40]的一項Meta分析共納入27個符合條件的研究,包括123 212例參與者。在前列腺癌患者中,使用MF的患者在BCR、CSS和OS方面具有顯著益處。此外,進一步的亞組分析顯示,對于接受根治性放療的患者,MF的益處可能更顯著。對前列腺癌預后具有積極影響。

TAUSSKY D等[41]的研究是一種回顧性隊列研究。包括2 441例前列腺癌患者,在未經調整的無BCR生存率單變量分析中,與非MF使用者相比, MF使用者的BCR降低了50%。在多變量分析中,糖尿病患者的總生存期(OS)比非糖尿病患者差,但服用MF的糖尿病患者比不服用MF的糖尿病患者表現更好。HE K C等[42]的一項納入30項隊列研究的Meta分析表明, MF治療可改善前列腺癌患者的OS、腫瘤特異性生存率(CSS)和RFS。然而, MF的使用并未降低前列腺癌的發病率。LINKEVICIUTE-ULINSKIENE D等[43]的研究是一項回顧性隊列研究,包括6 689例前列腺癌患者,發現在有或無T2DM的前列腺癌患者中,未使用MF的T2DM患者OS較低。YANG J等[44]納入80項隊列研究的Meta分析發現,糖尿病患者中,MF使用者也與更好的OS和RFS有關聯。并且對結直腸癌和前列腺癌的CSS也有潛在的益處。ALGHANDOUR R等[45]的研究是一項Ⅱ期隨機對照試驗。高危局部晚期或轉移性激素敏感前列腺癌患者被隨機分配到接受MF加標準治療(包括ADT治療、放射治療等)或僅接受標準治療的組別。共有124例患者參與隨機分組,平均分配到2個治療組中。比標準治療組相比, MF組的去勢抵抗前列腺癌RFS顯著改善。同時亞組分析顯示, MF改善了高危局部病變患者和低腫瘤容量轉移病例患者的RFS。2個治療組在OS和PSA反應方面沒有顯著差異,表明MF與雄激素剝奪治療結合可改善局部晚期或轉移性前列腺癌的預后,對低容量轉移性前列腺癌患者可能更有效。同時一項臨床隨機對照試驗[46]包含83例前列腺癌患者,發現MF與放療和ADT聯合治療不會增加≥2級消化道或泌尿生殖道并發癥發生率,且通常是安全且可耐受性的。

RICHARDS K A等[47]開展的是一項回顧性隊列研究,由87 344例前列腺癌患者組成,分為無糖尿病組、不服用MF的糖尿病組以及服用MF的糖尿病組。研究發現與未服用MF的糖尿病患者相比, OS在有糖尿病且使用MF的患者中有所提高。在與不使用MF的糖尿病患者相比,使用MF的糖尿病患者的CSS提高。參考組皆為無糖尿病前列腺癌患者。MARK M等[48]研究是一項單臂第二階段臨床試驗。納入了25例在接受阿比特龍治療過程中PSA惡化的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者,研究表明將MF添加至阿比特龍治療對患者無明顯臨床益處。但該研究局限于樣本量過少。

上述研究表明MF對前列腺癌患者的發病率、病死率、BCR、OS、RFS和CSS有顯著的改善,但一項橫斷面研究[49]發現MF的作用與種族差異相關。另一項研究[50]也指出種族差異導致MF對前列腺癌發病率的影響有差異。中國仍缺乏MF對前列腺癌影響方面的研究。

3 MF與其他藥物療法的聯合應用

JIMéNEZ-VACAS J M等[51]發現MF聯合他汀類藥物可能通過不同的信號通路即AMPK/mTOR、AR和CKIs水平的調節產生協同抗前列腺腫瘤細胞增殖作用,尤其和辛伐他汀聯用作用最明顯,可顯著改善關于前列腺癌侵襲性的臨床參數。RAFFAELE M等[52]研究發現血紅素加氧酶-1(HO-1)在正常細胞中有對抗氧化應激和炎癥的作用。但在各種癌細胞中的高表達卻產生了抗凋亡和促進細胞增殖的效果。MF聯合HO-1抑制劑治療前列腺腫瘤細胞后,其活性氧水平顯著增加。HO-1抑制劑可能通過觸發內質網應激相關的細胞凋亡與MF產生協同作用。TRAN L N K等[53]的研究探討了MF和抗癲癇藥物丙戊酸(VPA)聯合治療前列腺癌的療效。與單獨使用兩種藥物相比, MET與VPA的聯合治療在小鼠異種移植模型中更有效地減緩了前列腺腫瘤的生長。

SUN S B等[54]研究發現, MF與槲皮素的聯合治療在前列腺癌中表現出協同抗腫瘤效果,這主要是通過抑制VEGF/Akt/PI3K通路實現的。QIU J等[55]發現MF可以提高維生素C在抑制前列腺癌增殖方面的抗癌效果,維生素C通過產生ROS來抑制前列腺癌細胞的增殖,而MF通過降低氧氣消耗率和NADP+/NADPH值來提高ROS含量,從而增強了維生素C的抗癌作用。實驗結果還表明,維生素C通過PI3K-AKT通路抑制p-AKT信號,從而抑制p-mTOR表達,而MF通過激活AMPK信號通路抑制p-mTOR表達,與維生素C產生協同作用。LOPEZ D S等[56]研究發現,在143 035例男性患者中,MF聯合睪酮替代治療的使用與前列腺癌和結直腸癌的發病率呈負相關,但不與男性乳腺癌的發病率相關,兩者可能存在協同作用,需要進一步研究。

KONG Y F等[57]的研究表明MF與EZH2抑制劑GSK126的聯合應用對前列腺癌細胞生長產生協同抑制作用。機制研究發現, MF可以通過上調miR-26a-5p來降低EZH2的表達,而這一過程受雄激素受體(AR)的拮抗。此外,研究還發現AR結合到miR-26a-5p的啟動子并抑制其轉錄。盡管MF可以從miR-26a-5p啟動子上移除AR, 但在雄激素非敏感性前列腺癌細胞中通常存在的AR與EZH2之間的相互作用會強烈阻礙這一過程。然而, GSK126可以抑制這一過程,從而恢復MF在雄激素非敏感性前列腺癌細胞中的療效。MF與GSK126的聯合應用可能是未來前列腺癌治療的有效方法,尤其對AR陽性去勢抵抗性前列腺癌具有較高療效。ESLAMI S S等[58]的研究發現姜黃素和MF對LNCaP前列腺癌細胞系的聯合作用,隨著濃度的增加和處理時間的延長,用姜黃素、MF及其組合處理的細胞活力顯著降低,同時在48 h內聯合用藥顯示出協同作用。

4 小 結

本文對MF在前列腺癌研究中的進展進行了全面梳理,發現MF具有多種直接或間接抗前列腺癌的機制。現有臨床研究也已經初步證實了MF在前列腺癌治療中的有效性。此外,MF與其他藥物的聯合應用在前列腺癌治療中展現出了協同作用,但缺乏臨床研究驗證。同時MF的使用能夠逆轉糖尿病和前列腺癌進程引起的心臟組織、睪丸組織、腎臟組織損傷以及大腦組織并提供顯著的保護作用[59-62]。未來研究應關注如何確定最佳的治療劑量和療程,探討MF與其他藥物的協同作用以及MF對前列腺癌患者其余器官的保護作用。針對不同分子亞型和臨床表現的前列腺癌進行個體化治療也是一個重要的研究方向。此外,需要進一步研究MF對前列腺癌轉移和復發的影響,以更好地評估其在前列腺癌治療中的應用價值。