國產(chǎn)創(chuàng)新藥：密集出海，前景可期

薛宇

11月17日，億帆醫(yī)藥發(fā)布公告，公司在研產(chǎn)品艾貝格司亭α注射液的生物制品許可申請(qǐng)獲FDA通過。此前不久，君實(shí)生物的特瑞普利單抗以及和黃醫(yī)藥的呋喹替尼均取得FDA批準(zhǔn)。不到一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，國內(nèi)已有三款新藥在美國成功獲批。

相比2022年出海接連遇阻，2023年可謂是中國創(chuàng)新藥出海“豐收年”。中國創(chuàng)新藥已經(jīng)具備可與全球最強(qiáng)競爭對(duì)手同臺(tái)競技的技術(shù)實(shí)力，在國際上也實(shí)現(xiàn)了多個(gè)“首個(gè)” “首次”的突破，前景可期。

億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α注射液于2023年5月6日國內(nèi)上市，2023年11月17日獲FDA批準(zhǔn)上市，目前在EMA、巴西已完成原液現(xiàn)場核查。艾貝格司亭α注射液屬于長效G-CSF藥物，是全球首個(gè)雙分子G-CSF Fc融合蛋白，用于預(yù)防及治療腫瘤患者在接受抗癌藥物出現(xiàn)的嗜中性粒細(xì)胞減少癥，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗感染的能力。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年G-CSF全球市場為60.2億美元，其中美國31億美元，以原研產(chǎn)品培非格司亭為主；根據(jù)觀研報(bào)告網(wǎng)數(shù)據(jù)，2020年中國已上市的G-CSF藥物總營收約為97.31億元，其中長效產(chǎn)品市場銷售額為63.29億元，占比約70%，預(yù)計(jì)長效G-CSF藥物2030年銷售規(guī)模達(dá)到135.37億元。據(jù)西南證券預(yù)測，艾貝格司亭α注射液國內(nèi)銷售峰值有望超30億元，海外銷售峰值有望超20億元。

值得說明的是，億帆醫(yī)藥是中國境內(nèi)唯一與原研G-CSF產(chǎn)品做對(duì)比臨床研究的長效G-CSF產(chǎn)品，且與長效原研產(chǎn)品和短效原研產(chǎn)品進(jìn)行頭對(duì)頭對(duì)比研究中均達(dá)到臨床預(yù)設(shè)目標(biāo)。根據(jù)NMPA核準(zhǔn)的藥品說明書及艾貝格司亭α注射液在中國、歐洲及美國分別開展的三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在一些具有臨床意義的指標(biāo)上，其臨床療效優(yōu)于原研短效升白藥非格司亭和長效升白藥培非格司亭。

呋喹替尼和特瑞普利單抗雖然未實(shí)施頭對(duì)頭研究，但由于目前存在大量未滿足的治療需求，因此順利獲得FDA批準(zhǔn)。

和黃醫(yī)藥的呋喹替尼是美國首個(gè)且唯一獲批用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的針對(duì)全部三種VEGF受體激酶的高選擇性抑制劑。11月9日，和黃醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其合作伙伴武田取得呋喹替尼三線結(jié)直腸癌治療的FDA批準(zhǔn)，較原定的目標(biāo)審評(píng)日期提早了超過20天。而在獲批不到48小時(shí)內(nèi)，當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月10日，呋喹替尼已經(jīng)開出首張?zhí)幏健?/p>

這是因?yàn)檗D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌沒有特別好的治療方法，需求極為迫切。美國每年新增約15萬例結(jié)直腸癌患者，約70%的結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后較差，其三線治療仍是一大難題，美國近十年尚未有新的靶向療法上市。呋喹替尼國際多中心研究結(jié)果顯示，呋喹替尼在三線轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中展現(xiàn)出更優(yōu)異的療效與安全性（非頭對(duì)頭）。根據(jù)CSCO診療指南，呋喹替尼已成為三線結(jié)直腸癌治療I級(jí)推薦治療方案。2022年呋喹替尼同適應(yīng)癥競品瑞戈非尼全球銷售額達(dá)6.45億美元，曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）全球銷售額達(dá)4.72億美元，可見呋喹替尼海外潛在市場空間巨大。

此外，根據(jù)和黃醫(yī)藥與武田達(dá)成的獨(dú)家許可協(xié)議，和黃醫(yī)藥將獲得總額高達(dá)11.3億美元的付款，其中4億美元不可退回的首付款已于2023年4月收到，本次FDA獲批觸發(fā)了來自武田的金額為3500萬美元的里程碑付款。呋喹替尼在歐洲的上市許可申請(qǐng)已于2023年6月獲確認(rèn)，在日本的新藥上市申請(qǐng)已于2023年9月完成提交；國內(nèi)方面，呋喹替尼治療二線胃癌于2023年4月新適應(yīng)癥補(bǔ)充申請(qǐng)獲受理。

不同于上述兩款新藥，君實(shí)生物的特瑞普利單抗美國市場相對(duì)有限，君實(shí)生物或意圖通過FDA的“背書”打開全球市場。10月28日，君實(shí)生物的合作伙伴Coherus收到美國FDA的通知，特瑞普利單抗復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的全線治療適應(yīng)癥已獲批。鼻咽癌在美國屬于罕見病，每年僅有2000例鼻咽癌新發(fā)患者，Coherus預(yù)估美國市場年銷售額僅2億美元。美國尚無療法獲批用于治療鼻咽癌，特瑞普利單抗成為美國首款且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，填補(bǔ)了美國鼻咽癌的治療空白。君實(shí)生物已就特瑞普利單抗與多個(gè)海外合作伙伴在超過50個(gè)國家達(dá)成商業(yè)化合作，包括鼻咽癌發(fā)病率最高的東南亞等地區(qū)。

FDA獲批是創(chuàng)新藥產(chǎn)品實(shí)力的有力證明。2023年前三季度，百濟(jì)神州的百悅澤?（澤布替尼）銷售凈額8.77億美元，相比上年同期的3.89億美元增幅達(dá)125.79%，2023年有很大可能實(shí)現(xiàn)10億美元的銷售目標(biāo)，成為中國首個(gè) “十億美元分子”。而其替雷利珠單抗則有望成為下一個(gè)成功出海的國產(chǎn)創(chuàng)新藥。

國產(chǎn)創(chuàng)新藥進(jìn)步顯著。從上述FDA獲批的國產(chǎn)新藥來看，雖然多數(shù)選擇的仍然是熱門靶點(diǎn)，但仍然可以做到頭對(duì)頭非劣效甚至優(yōu)效。優(yōu)秀的國產(chǎn)創(chuàng)新藥不止于此，復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的斯魯利單抗是全球首個(gè)一線治療小細(xì)胞肺癌的PD-1抗癌藥，在極熱門的PD-1賽道做到了全球暢銷藥物帕博利珠單抗和納武利尤單抗都未做到的事，是復(fù)宏漢霖最有潛力的出海品種之一。

不過，中國創(chuàng)新藥不論是規(guī)模還是技術(shù)水平均與美國存在很大差距。美國在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域投入巨大，技術(shù)積累深厚，依然是全球原始創(chuàng)新最大的源頭。目前，中國創(chuàng)新藥仍然面臨熱門靶點(diǎn)集中等問題，還有很大的成長空間。

根據(jù)中航證券，2022年中國企業(yè)藥物研發(fā)管線規(guī)模和美國2002年的水平大致相當(dāng)，但近年來取得了較大的進(jìn)步，從2015年開始，中國藥物研發(fā)管線整體增速保持較高的水平，均超過30%，2019年甚至高達(dá)56%，遠(yuǎn)高于全球整體水平，同時(shí)也遠(yuǎn)高于美國水平。從不同的研發(fā)階段來看，中國企業(yè)I期臨床研究在近幾年保持著更高的相對(duì)增速。截至2022年8月8日，研發(fā)總部位于中國大陸、正處在活躍的研發(fā)過程的藥物中，臨床前研究藥物研發(fā)管線1929個(gè)，占51.9%；I期臨床藥物研發(fā)管線896個(gè)，占24.1%；II期臨床藥物研發(fā)管線529個(gè)，占14.2%；III期臨床藥物研發(fā)管線283個(gè)，占7.6%；在審狀態(tài)藥物研發(fā)管線71個(gè)，占1.9%。美國上述各階段研發(fā)管線分別有5006個(gè)、1529個(gè)、1287個(gè)、508個(gè)、105個(gè)，占比分別為59.11%、18.05%、15.2%、6%、1.24%、0.4%。也就是說，管線規(guī)模方面，中國與美國臨床前研究的差距最大；管線結(jié)構(gòu)方面，與美國相比，中國藥物研發(fā)管線臨床前研究的占比相對(duì)較低，而I期臨床、III期臨床藥物占比較高。

雖然國產(chǎn)創(chuàng)新藥在研發(fā)方面已經(jīng)取得長足進(jìn)展，但與國際先進(jìn)水平相比仍存差距。

而且，中國企業(yè)研發(fā)藥物在作用機(jī)制上的集中度高于全球水平，最熱門的30個(gè)作用機(jī)制所覆蓋的藥物數(shù)量占45.36%，而全球?yàn)?5.93%。根據(jù)Pharmprojects，目前中國藥物研發(fā)管線共涵蓋607個(gè)靶點(diǎn)，其中最熱門的30個(gè)靶點(diǎn)涵蓋的藥物占所有靶點(diǎn)涵蓋的藥物之比為24.7%，高于全球水平，而美國這一數(shù)據(jù)為11.6%，略低于全球水平，遠(yuǎn)低于中國水平。

中航證券指出，上述情況說明中國藥物研發(fā)在較早期的原始創(chuàng)新上投入較弱，更關(guān)注相對(duì)成熟的藥物。此外，中國藥物研發(fā)管線中在機(jī)制上存在向熱門賽道集中的情況。美國藥物研發(fā)在靶點(diǎn)上涵蓋較廣泛，因此可能會(huì)有新的有潛力的靶點(diǎn)從中脫穎而出。

不同于難度明顯更高的自主出海，License out才是中國創(chuàng)新藥目前出海商業(yè)化的主要模式。近年中國創(chuàng)新藥License out金額屢創(chuàng)新高，但還是面臨“退貨”、里程碑付款難以獲得等多重考驗(yàn)。根據(jù)西南證券的統(tǒng)計(jì)，截至2022年5月，國內(nèi)公司License out交易項(xiàng)目共149個(gè)，其中2020年呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，實(shí)現(xiàn)42筆交易。2021年中國License out發(fā)展更是漸入佳境，53筆交易創(chuàng)下新高；從交易金額來看，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，共23個(gè)License out項(xiàng)目總交易金額超5億美元，其中5項(xiàng)超20億美元，分別是科倫藥業(yè)的7款A(yù)DC項(xiàng)目、康方生物的依沃西單抗、百濟(jì)神州的歐司珀利單抗和替雷利珠單抗、榮昌生物的緯迪西妥單抗。不過需要說明的是，立即可得的首付款在總交易金額中僅占一小部分，后續(xù)里程碑付款才是“大頭”，而要拿到里程碑付款并非一件易事，對(duì)國產(chǎn)創(chuàng)新藥而言這將是一重大的考驗(yàn)。