癌癥患者化療相關認知障礙危險因素分析及風險預測模型的構建

李艷 張曉芬 馮麗娜 王秋月

(天津醫科大學腫瘤醫院 國家惡性腫瘤臨床醫學研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室 天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心,天津 300060)

化療相關認知障礙(chemotherapy-related cognitive impairment,CRCI)是指非神經系統的癌癥患者在化療過程中或化療結束后出現的認知功能改變,主要表現為注意力、記憶力、執行功能、處理速度受損,引起患者焦慮、抑郁等不良情緒,增加患者心理痛苦,影響患者生活質量[1]。有研究[2]表明16%～70%化療患者會出現不同程度的認知功能損傷,35%的患者在治療結束數年內仍持續存在該癥狀。及早的干預治療可使化療受損的大腦皮層和腦組織重塑,減輕或恢復損傷的認知功能[3]。因此,早期識別CRCI的發生并實施有效干預具有重要的臨床意義。目前,關于CRCI的研究集中在影響因素、干預方面,尚鮮有相關風險評估預測的研究。鑒于此,本研究旨在調查并分析CRCI相關危險因素,建立并驗證風險預測模型,以期為早期識別CRCI風險提供評估工具,及時預防或減緩CRCI的發生。

1 對象與方法

1.2研究工具

1.2.1一般資料調查表 自制一般資料調查表,包括(1)性別、年齡、文化程度、婚姻、BMI、醫保類型等。(2)疾病相關信息表:腫瘤類型、腫瘤分期、病程、合并癥等。(3)化療相關信息表:化療周期、化療方案、化療方式、不良反應等。

1.2.2蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment scale,MoCA) 該量表由加拿大學者Ziad S.Nasreddine 于2004年編制[5]。2006年由王煒等[6]翻譯并修訂漢化版,具有良好的信效度和內部一致性,內容包括視空間、執行能力、物體命名、注意與集中、語言、抽象思維、延遲記憶及定向力8項。總分0～30分,≤26分為認知功能異常,患者受教育年限≤12年總分加1分。

1.2.3匹茲堡睡眠質量指數(pittsburgh sleep quality index,PSQI) 由美國匹茲堡大學醫學中心Buysse等[7]編制。劉賢臣等[8]將其修訂為中文版,用于評價最近1個月的睡眠質量,可分為主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙7個維度。每個維度按 0～3 分計分,總分范圍為0～21分,分數越高,表示睡眠質量越差。以 PSQI 總分>7 為有睡眠障礙,PSQI 總分≤7 為睡眠良好。

1.2.4自評焦慮量表(self-rating anxiety scale,SAS) 由Zung[9]1971年編制,用于評定癥狀出現的頻度,采用4級評分,即“沒有或很少時間”, “小部分時間”, “相當多時間”, “全部或絕大部分時間”,分別計為 1～4分。其中第 5,9,13,17,19 反向計分,其余按順序記分。由患者根據自身癥狀出現的頻率給予評定。標準分=題目累計分×1.25。標準分50 分以下為無癥狀,50～59分為輕度,60～69分為中度,70分以上為重度。

1.2.5自評抑郁量表(self-rating depression scale,SDS) 由 Zung[10]1965年研制,評定癥狀出現的頻率,該量表共包括20個條目,4級評分,包含2項精神病性情感癥狀、8項軀體性障礙、2項精神運動性障礙、8項抑郁的心理障礙。第2、5、6、11、12、14、16、17、18、20條目為反向記分,其余按順序記分。標準分=題目累計分×1.25。SDS的分界值為53分,53～62分為輕度抑郁,63～72分為中度抑郁,72 分以上為重度抑郁。

1.2.6慢性病治療功能評估-疲勞量表(the functional assessment chronic illness therapy-fatigue,FACIT-F) Yellen等[11]在癌癥治療功能評定量表(FACT-G)的基礎上增加了13個條目形成的量表,用于評估患者過去7 d疲乏的狀況,可作為一個獨立的疲乏量表使用,具有良好的心理測量屬性[12]。中文版由侯亮[13]修訂,并在腫瘤人群中驗證其有良好的信效度。該量表采用 Likert 5級評分,在評估正向條目時正向計分,反向條目時反向計分。得分34分為判定疲乏與否的臨界值,得分大于34分代表疲乏癥狀高于正常人群。

1.3資料收集方法 由經過培訓的調查人員采用統一的紙質版問卷進行現場調查。調查開始前,課題負責人對調查人員進行統一培訓,統一資料收集方法,納入微信群進行溝通,對有疑問者及時解答。本研究發放和回收問卷355份,剔除有重要數據缺失、不符合納入標準的問卷后,最終納入分析的有效問卷336份,有效率為94.65%。

2 結果

2.1不同類別的2組患者化療相關認知障礙單因素分析 見表1。

表1 不同類別的2組患者化療相關認知障礙單因素分析(n=336)

2.2癌癥患者化療相關認知障礙的多因素logistic分析 對單因素分析中差異有統計學意義的變量進行賦值,見表2,并進行二元logistic回歸分析,見表3。

表2 癌癥患者化療相關認知障礙多因素logistic回歸變量賦值表

表3 癌癥患者化療相關認知障礙的多因素logistic回歸分析

2.3CRCI列線圖預測模型的建立和驗證 將logistic回歸分析確定的4項獨立危險因素建立CRCI風險,見圖1。對模型的區分度和校準度進行驗證。結果顯示, 構建的CRCI列線圖預測模型AUC為0.796(95%CI:0.749～0.842),最大約登指數為0.404,靈敏度為0.644,特異度0.833。ROC曲線,見圖2。進一步進行擬合優度檢驗并繪制校準圖,Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗χ2=4.365,P=0.823。校準圖,見圖3。校準曲線的實際曲線與理想曲線幾乎重合。

圖2 化療相關認知障礙ROC曲線

圖3 化療相關認知障礙風險預測列線圖模型的分類校準曲線

3 討論

3.1癌癥患者化療相關認知障礙的現狀 本研究結果顯示,癌癥患者化療相關認知障礙的發生率44.64%。曾雅力等[14]研究結果顯示化療后認知障礙發生率為92.5%,高于本研究結果,原因可能與研究對象、測量方式的不同有關。徐周[15]研究結果顯示,乳腺癌初確診化療前患者中已有42%認知功能障礙患者,化療后認知功能障礙患者比例增加至 73.8%。相關研究[14-16]表明癌癥本身會造成患者認知功能異常,化療會增加患者認知障礙的發生率。化療藥物能改變血腦屏障的通透性,對中樞神經系統造成直接毒性作用是患者發生認知障礙的原因[17]。損傷后的神經系統有較強的可塑性,適當的干預治療可使大腦皮層和腦組織重塑,減輕或恢復損傷的認知功能[18]。因此,早期識別CRCI的發生并實施干預有重要的臨床意義。

3.2癌癥患者化療相關認知障礙影響因素分析

3.2.1診斷 本研究結果表明,乳腺癌是CRCI的危險因素。研究[19]表明,乳腺癌患者CRCI發生率的較高。高發生率與乳腺癌的治療方案和疾病特點有關。蒽環類藥物(比如表柔比星、多柔比星)是乳腺癌的常用化療藥,相比非蒽環類藥物,蒽環類藥物更具有炎癥性和神經毒性,其認知損害作用在臨床、實驗兩方面均的到證實[20]。乳腺癌常用化療藥環磷酰胺、多柔比星、紫杉醇、氟尿嘧啶等有神經系統毒性作用,影響患者認知功能。內分泌治療也影響乳腺癌患者的認知功能,在接受內分泌治療的乳腺癌患者早期甚至持續地認知功能損傷[21]。研究[22]發現,雌激素參與認知過程的調節以及防止中樞神經系統退行性改變等的過程,增加神經可塑性,增強和維持言語記憶能力。乳腺癌在化療期間雌激素水平迅速下降,引起患者非文字記憶和認知功能惡化。因此,在臨床工作中應更加關注乳腺癌患者的認知功能。

3.2.2年齡 本研究結果顯示,年齡是CRCI的影響因素,與李秋娜[23]的研究結果一致,隨著年齡的增長患者發生CRCI的風險增加。在不同年齡段的癌癥患者中,年輕患者較老年患者經化療藥物所致腦功能損傷較輕,提示化療藥物對不同年齡患者的認知影響存在差異[24]。隨著年齡的增長,患者本身出現細胞衰老、免疫系統功能下降等機體衰退現象,腦組織發生退行性病變出現認知功能下降[25]。多種因素協同作用下,老年癌癥患者化療更容易發生CRCI。有學者指出,老年人的認知功能依然具有較強的可塑性,有針對性的認知訓練對大腦的結構和功能具有一定的調節作用[26]。因此,醫務人員重視老年患者化療期間認知功能的評估與監測,根據綜合評估的結果給予適當的認知訓練。

3.2.3腫瘤分期、化療周期 本研究結果表明,腫瘤分期是CRCI的影響因素。隨著病程的進展,腫瘤分期延長,患者的身體機能逐漸減退。向玉云[27]的研究觀察到從化療第1周期到第2周期,認知障礙發生率升高近一半,此后維持在較高水平,并在治療結束后3個月較化療第八周期結束時有小幅上升。提示認知障礙在治療過程中逐漸加重,但在短期內有惡化趨勢。腫瘤分期與化療周期協同增長。在腫瘤不斷惡化的同時,化療次數不斷增加。多次化療使得大量化療藥物能通過大腦屏障產生的神經毒性累積,患者認知功能損害的程度增加。本研究列線圖結果顯示,腫瘤分期中Ⅲ期的分數高于Ⅳ期。化療前期認知障礙進展較快,中后期患者的認知障礙差異減小;也與樣本選擇和樣本量有關。同時,隨著病程的進展,機體長期處于應激狀態,相繼出現疲乏、惡心、嘔吐等相關癥狀,患者產生焦慮、抑郁等不良情緒,影響患者的認知功能。因此,在臨床應全程關注化療患者的認知功能,鼓勵患者早期進行適當休閑娛樂活動,增加腦力活動減緩認知障礙的發生。

3.3本研究構建的CRCI列線圖預測模型的科學性 本研究將4項危險因素為基礎,建立可視化CRCI列線圖預測模型。AUC>0.7,即可認為模型區分度良好,ROC 曲線下面積>0.7時,表示預測效果較準確[28]。受試者工作AUC為0.796(95%CI:0.749～0.842),表示該模型區分度較好。校準圖中曲線重合度較好,校準曲線的實際曲線與理想曲線幾乎重合,提示預測概率與實際概率具有較好的一致性,模型預測效能較好。

綜上所述,本研究構建的CRCI列線圖風險預測模型包括年齡、診斷、腫瘤分期、化療周期4個獨立危險因素,經驗證本模型具有良好的鑒別和預測能力,能夠為臨床預測CRCI高危患者提供參考。本研究存在一定的局限性,研究對象僅來源于一所三級甲等醫院,樣本量相對較少,列線圖預測模型尚未通過外部驗證,未來可進行多中心、大樣本研究,進一步修訂和完善其適用性。