心外膜脂肪組織在心力衰竭中的研究進展

張瑤 王鑫 王鵬 李瑾

(1.山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院,山西 太原 030000; 2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院,山西 太原 030000)

盡管現代醫(yī)療水平不斷提升,但心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)仍是全球人口死亡的主要原因。心力衰竭(heart failure,HF)是各種CVD的終末階段,隨著中國人口老齡化加劇,HF的患病率不斷升高。心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)是與心肌和冠狀動脈直接接觸的內臟脂肪庫,具有高度可塑性,其分泌的脂肪因子和促炎因子對心臟和冠狀動脈的代謝有直接影響。通過最近新的非侵入性成像方式測量,其厚度和體積已被證實與CVD的發(fā)病和進展相關。有研究表明,在發(fā)生HF時,EAT可通過促炎、促纖維化等多種機制影響心臟功能。

1 EAT的解剖和生理

在人類的心臟周圍存在兩種脂肪組織,為EAT和心包脂肪組織(pericardial adipose tissue,PAT)。EAT主要位于房室間溝和室間溝,是介于心肌和心包之間的脂肪庫,與心肌之間無筋膜相隔并由冠狀動脈的分支直接供血。而PAT由內臟層和壁層心包之間的脂肪組織組成。這些解剖上不同的脂肪組織覆蓋了約80%的心臟表面。在生理條件下,EAT約占心臟質量的20%[1]。EAT由多種細胞組成,包括脂肪細胞、神經細胞、炎癥細胞、基質細胞、血管細胞和免疫細胞,由于組成復雜,EAT可發(fā)揮多種生理作用。

EAT所特有的解剖結構可保護冠狀動脈,避免冠狀動脈受到動脈脈搏波和心臟收縮引起的扭轉[1]。其次,它所釋放的因子對心肌具有血管自分泌和旁分泌作用,并且在冠狀動脈疾病的病理機制中具有潛在作用[2]。生理條件下,心肌能量代謝來自冠狀動脈血液的游離脂肪酸,心肌細胞總能量的60%～70%來自脂肪酸氧化[3]。而EAT可為鄰近的心肌細胞提供游離脂肪酸,根據心臟的需求起到緩沖的作用,保護心臟避免其受到高水平脂肪酸或能量底物缺乏的損害[4]。與其他脂肪庫相比,EAT具有更高的脂肪生成率和分解率[5],EAT吸收游離脂肪酸的能力較高,而葡萄糖利用率較低,這表明EAT的代謝活動具有高度可塑性。EAT不僅代謝活躍,也是脂肪因子的主要來源,脂肪因子的分布取決于組織的抗炎或促炎狀態(tài),可調節(jié)心臟功能和形態(tài)[5]。在低氧化應激條件下,正常心外膜脂肪細胞主要分泌脂聯素,這是一種抗炎性脂肪因子,可增加脂肪組織中的游離脂肪酸氧化,提高胰島素敏感性,與動脈粥樣硬化斑塊易損性和冠狀動脈疾病相關[6]。這種細胞因子對肝臟和心臟等不同器官也有抗脂肪變性和抗纖維化作用,可保護心肌細胞,最大限度地減少冠狀動脈和心肌的炎癥和纖維化,降低不良臨床事件的概率[7]。Iacobellis等[8]首次表明人類EAT表達脂聯素,并且在冠心病患者EAT中的表達顯著降低,證實了EAT的代謝活性調節(jié)作用。EAT區(qū)別于其他內臟脂肪組織的特點之一是它可表達棕色脂肪組織相關的關鍵蛋白,可能保護心臟免受低溫的損害[9]。EAT與心肌之間的相互作用是單向或雙向的,還是這些組織之間根本沒有相互作用仍具有爭議,需更進一步的研究。

2 EAT的測量

EAT的厚度可通過超聲心動圖測量,它對于提供最大厚度非常有用,并且具有無創(chuàng)、廉價、易得、準確、可重復的優(yōu)點。但也具有一定的局限性,它只能測量EAT的厚度,無法反映出EAT的絕對量,并且由于EAT分布不均勻和聲學窗口較差,結果不太準確[10];超聲操作者的技術也會對結果產生影響。嚴重肥胖的患者會使超聲結果準確性降低,而計算機斷層掃描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可對EAT體積定量和定位。MRI是金標準,但缺點是成本較高且耗時長。CT成本高,具有輻射。正電子發(fā)射計算機斷層掃描可評估炎癥活動,但其具有微創(chuàng)、不易獲得且價格昂貴的缺點。新的成像指標CT脂肪衰減指數可作為血管周圍脂肪炎癥的標志物評估其炎癥狀態(tài)[11]。EAT的評估應成為臨床實踐的一部分,用來輔助臨床工作,幫助識別更易患CVD的患者,并提供相關的臨床和診療信息。

3 EAT與HF

HF是一種復雜的臨床疾病,是由多種原因導致的心肌收縮和舒張功能受損。HF的分類依據左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)可分為射血分數降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)(LVEF≤40%),中間范圍射血分數心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)(LVEF為41%～49%),射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)(LVEF≥50%)。HFrEF的主要特征是心肌細胞的丟失和拉伸,多發(fā)生在心肌梗死之后,導致收縮功能受損,心室明顯擴大和重塑。相反,HFpEF通常與全身炎癥或代謝紊亂有關,可直接損害冠狀動脈微血管內皮功能。而HF患者中,約50%的患者為HFpEF。至今為止的研究可得出EAT主要與HFpEF的發(fā)展有關,但也參與HFmrEF和HFpEF的發(fā)生和發(fā)展。

最近的研究表明,EAT在代謝紊亂和主要不良心血管事件的發(fā)生及發(fā)展中起著重要作用。van Woerden等[12]使用MRI檢查了HFmrEF和HFpEF患者及健康對照組的EAT。結果表明,在體重指數相似的情況下與對照組相比,HF組的總EAT體積和心室EAT體積顯著增加,而兩組之間的心房EAT體積無差異。這些結果表明,并非肥胖本身,而是脂肪分布可能導致HF的發(fā)生。而在HFrEF患者中,EAT含量低于健康個體的情況更多[13],這可能與左心室重塑有關。如冠狀動脈疾病、肥胖和糖尿病等合并癥也會影響HFrEF患者EAT的體積。嚴重的HFrEF患者可表現為彌漫性全身性脂肪減少,因此EAT的體積也是減少的。研究[14]表明,測量EAT厚度有助于對HF患者或HF風險增加患者進行分類。最近的一項研究[15]也顯示,HF患者局部EAT與局部心臟結構和功能密切相關,因此更好地了解EAT在HF發(fā)病機制中的作用可為HF開辟新的治療道路。

EAT通過多種機制影響HF情況下的心臟功能,如炎癥增加、脂質沉積、自主神經失調和纖維化。EAT分泌各種類型的脂肪因子,如瘦素、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、脂聯素等,EAT中的脂肪因子顯著高于皮下脂肪組織[16]。在HF時,EAT分泌的脂肪因子可擴散到血管的外膜、中膜和內膜,并與內皮細胞和血管平滑肌細胞相互作用,EAT還可通過旁分泌和擴散的方式直接將脂肪因子釋放到心肌和冠狀動脈,從而影響心臟功能。如前所述,生理條件下的脂聯素通過抗炎、抗肥厚、抗纖維化和提高胰島素敏感性的作用來保護心血管組織。但脂聯素的積累也參與了代謝功能障礙和HF的進展[17]。脂聯素通過激活AMPK信號抑制缺氧-復氧條件下的肥大信號傳導和細胞凋亡。當PPAR-α/AMPK通路失活時,脂聯素會導致脂肪毒性,加劇胰島素抵抗,降低慢性HF患者脂聯素受體1、脂肪酸和葡萄糖代謝酶的表達[18]。此外,脂聯素被認為可增強胰島素刺激的Akt磷酸化,并通過與脂聯素受體1和脂聯素受體2相互作用啟動AMPK和p38激酶活化,可使葡萄糖攝取和脂肪酸氧化增強以改善HF。EAT和心肌之間無筋膜相隔,過多的EAT衍生脂肪酸可被心肌細胞吸收,導致脂質異位沉積。進而發(fā)展為心肌細胞紊亂、功能障礙和細胞凋亡,最終導致HF的發(fā)生和發(fā)展。HEpEF患者的心肌內脂肪含量明顯比HFrEF患者或無HF的個體高[19]。高脂肪積累會使脂肪因子的水平升高,增強心臟組織的促炎活性。

EAT也可通過內源性的腎上腺素能和膽堿能神經,經由神經激素機制參與HF的發(fā)病機制。EAT分泌的腎上腺髓質素是一種血管活性肽,由環(huán)磷酸腺苷、一氧化氮、腎臟前列腺素系統(tǒng)和血管內皮生長因子介導,具有利鈉和血管生成的作用,包括去甲腎上腺素和腎上腺素。腎上腺髓質素通過刺激一氧化氮合成和拮抗血管緊張素Ⅱ、內皮素-1的作用擴張血管,還可誘導血管內皮生長因子生物表達,促進HF中必需的血管生成。有研究[17]表明,HF患者EAT中去甲腎上腺素水平是皮下脂肪組織的5.6倍,是血漿中水平的2倍。因此EAT的分泌異常與HF的病理發(fā)展有關。在HFrEF患者中,腎上腺髓質素生物合成的活性增加會使心肌中腎上腺髓質素累積,并使收縮功能惡化。

EAT分泌的miRNA屬于非編碼RNA,功能性miRNA參與HF的發(fā)病機制,如心臟重構、心肌肥厚、心肌細胞凋亡和缺氧。此外,miRNA目前被認為是HF的循環(huán)生物標志物。人類EAT中的巨噬細胞已被確定為分泌miRNA的主要來源[17]。EAT分泌的miRNA似乎通過旁分泌或內分泌信號傳導的方式直接干擾心肌細胞,因此這些miRNA也可能是心臟代謝疾病發(fā)展過程中的積極參與者。來自脂肪組織的miRNA通過脂肪細胞的發(fā)育、增殖、分化、胰島素抵抗和脂肪代謝在調節(jié)葡萄糖和脂質代謝方面發(fā)揮重要作用。有研究[20]發(fā)現miRNA-21與轉化生長因子-β途徑相關而增加心肌纖維化。miRNA-23b是一種抗凋亡因子[21],與左心室重塑有關。由于EAT主要存在于大型哺乳動物中,從健康個體中無法獲得,因此目前對EAT相關miRNA的研究相對缺乏。但EAT分泌的miRNA可能有助于反映早期EAT功能障礙和心臟病進展(見圖1)。

注:FA,脂肪酸;FFA,游離脂肪酸;NO,一氧化氮;cAMP,環(huán)磷酸腺苷。

4 EAT的治療

4.1 減肥和手術

有研究[22]表明,阻力和耐力訓練都會降低EAT的體積,表明體育鍛煉對EAT有調節(jié)作用,并可降低CVD的風險。另一種減少EAT體積的方法是飲食[23]。20例嚴重肥胖的受試者接受了為期6個月限制飲食的減肥計劃,超聲心動圖顯示EAT厚度減少了33%[24]。有小組研究[25]調查減重手術對EAT的影響,經超聲心動圖評估,51例患者術后2年EAT厚度減少31%。由此可見改變生活方式(如健康飲食和運動)和減重手術對EAT和心血管健康的改善是非常明顯的,但患者依從性差異較大,很難達到理想效果。因此,對EAT的調節(jié)還需著眼于藥物治療。

4.2 他汀類藥物

他汀類藥物治療冠心病患者的臨床益處是公認的。隨著臨床研究的不斷完善,發(fā)現他汀類藥物的作用范圍逐漸擴大,包括其抗炎、對EAT的調節(jié)、抗心律失常和改善心肌纖維化的作用。Alexopoulos等[26]證明,他汀類藥物治療可降低EAT的體積,并且強化治療比中等強度治療效果更好。Raggi等[27]指出,他汀類藥物可使CT中的EAT衰減降低,并且獨立于其降脂作用,這間接表明降低了EAT炎癥。如HFpEF動物模型[28]所示,他汀類藥物還可改善心肌纖維化,同時也與HF患者發(fā)病率和死亡率的降低相關[29]。除他汀類藥物外,有研究[30]表明降血脂藥前蛋白轉換酶枯草溶菌素9抑制劑也可使EAT厚度明顯降低。

4.3 二甲雙胍

二甲雙胍是應用最廣泛的治療糖尿病的藥物。其機制是激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶調節(jié)能量穩(wěn)態(tài)并抑制合成代謝途徑。Ziyrek等[31]表明,二甲雙胍單藥治療3個月后,EAT厚度減少10%。

4.4 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑

胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)激動劑是主要用于治療2型糖尿病和肥胖癥的可注射藥物,可提供降血糖以外的心血管益處。內臟脂肪減少是GLP-1R激動劑利拉魯肽的非降糖作用之一。在2型糖尿病和肥胖癥患者中,GLP-1R激動劑相對于減輕體重更能降低EAT厚度[32]。相關研究[33]發(fā)現,EAT表達GLP-1R,而皮下脂肪不表達。因此,激活EAT中的GLP-1R可減少局部脂肪生成,提高脂肪利用率,誘導棕色脂肪分化,并調節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[34]。這些代謝變化可能有助于GLP-1R激動劑對心血管系統(tǒng)的有益作用。

4.5 選擇性鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

選擇性鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors,SGLT2i)主要在腎臟中表達,其作用主要是增加鈉和葡萄糖的排泄,從而降低血糖水平,適用于HFpEF和HFrEF的治療,且與糖尿病狀態(tài)無關。心血管結局試驗[35]表明,SGLT2i治療可降低主要不良心血管事件、心血管死亡和HF的風險。SGLT2i可在臨床上顯著降低EAT厚度或體積,部分不依賴于體重減輕。SGLT2i促進了脂肪酸底物轉變,導致脂肪酸氧化、脂肪分解和酮體生成增加,并改善了心肌葡萄糖代謝[36]。HF時,心肌胰島素介導的葡萄糖攝取和線粒體氧化代謝受損[37],心肌對脂肪酸和葡萄糖的氧化能力降低,心肌酮的利用率增加。這種底物的選擇提高了耗氧量,可更好地為心臟供能。SGLT2i可誘導EAT脂解,并有助于改善心肌代謝。EAT是脂肪酸和脂質的主要來源,如果脂肪酸和脂類過多和儲存,由于其特殊的解剖結構,可能會滲透底層心肌并導致HF[19]。因此,SGLT2i可通過增加EAT脂解和酮體氧化來降低心肌內脂質含量。SGLT2i還改善了EAT的炎癥狀態(tài)[38]。它們已被證明對HF和內皮功能障礙有效[39]。但還需進一步研究來闡明SGLT2i對EAT的作用機制。

5 總結

隨著近年來對EAT的不斷了解,EAT已成為了一個可測量、可改善的心血管危險因素,為心血管風險分層提供了定性價值。當前可利用超聲心動圖、CT和MRI等非侵入性成像技術對EAT進行評估。EAT是一個具有生物功能的內臟脂肪組織,可調節(jié)全身代謝,并且EAT可通過多種機制介導HF的發(fā)生和發(fā)展,通過調節(jié)EAT的厚度和體積可發(fā)揮其保護心臟的潛力和功能,為CVD的藥物治療開辟一條新的途徑。但仍需進一步的研究證實調節(jié)EAT可能是HF的潛在治療靶點,這可能是未來EAT研究的重點和熱點。