下丘腦腹內側核影響心臟自主神經系統的研究進展

劉子韓 余鋰鐳

(武漢大學人民醫院心內科 自主神經調控湖北省重點實驗室 武漢大學心臟自主神經研究中心 武漢大學心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室,湖北 武漢 430060)

中國古代“心為思”的哲學理論和中醫“心主神明”的觀點,都說明心臟除了自身功能外,還能與周圍自然環境及大腦功能之間產生相互作用。現代科學研究表明,自主神經系統是介導腦心交互作用的重要橋梁[1]。大腦中主要負責調控心血管功能的神經元密集區,稱為心血管中樞[2-3],主要分布于大腦皮層、下丘腦和腦干等區域[4]。下丘腦室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus,PVN)是重要的大腦心血管交感信號整合中樞之一[5],在感知外周傳入神經和循環神經激素水平變化后,通過心臟自主神經系統(cardiac autonomic nervous system,CANS)調控心血管生理功能[6]。研究表明,一部分下丘腦核團會通過神經投射至PVN,由傳出神經進一步發出信號調控心臟自主神經功能。此外,神經體液或免疫途徑是另一種下丘腦核團間接影響CANS的途徑。下丘腦腹內側核(ventromedial hypothalamic nucleus,VMH)是和攝食、代謝、情緒以及性行為等相關的區域,與外周多器官的自主神經系統之間都存在聯系。現重點討論VMH與CANS的相關研究進展。

1 VMH結構和功能

VMH是位于間腦基底部附近的雙側下丘腦內側橢圓形細胞群,從頭側延伸至尾側,并向外側進一步伸展[7]。該區域內的細胞水平結構主要包括周圍乏細胞區和泛纖維區。乏細胞區含有豐富的樹突狀突起,是接受終紋床核纖維信號傳入的重要位點[8]。根據VMH內部的神經纖維投射以及細胞類型,可將其劃分不同的核團亞區,主要包括背內側區、中央區、腹外側區和前區。有大量研究發現,VMH可影響自主神經系統功能和活性。Hetherington等[9]發現通過電擊靶向損傷VMH腦區可誘導大鼠肥胖,同時攝食增加、機體交感神經活性下降。當用特定參數的電刺激腹外側區后,可發現大鼠交感神經活性明顯升高,并觀察到大鼠之間的攻擊行為增加[10]。在居住者-入侵者模型測試中發現,產生攻擊行為大鼠的腹外側區腦區有明顯表達的即刻早期基因調控的神經活性蛋白,將雄性入侵者放入到居住者鼠籠中,居住者腹外側區腦區電活動顯著增加[11]。在放入雌性入侵者后,居住者腹外側區電活動會隨著性行為的發生而逐漸降低。綜上所述,VMH激活通過激活交感神經讓機體處于應激狀態,該狀態下會減少食物攝入、升高血糖水平,同時也會產生焦慮、攻擊以及交配行為。

2 VMH與CANS的聯系

上述研究表明,VMH與機體自主神經活性調控之間存在直接或間接聯系。心臟作為外周最重要的器官,其生理功能也受到自主神經系統的調控,即CANS。現對VMH與CANS之間聯系的研究進展作進一步綜述。

2.1 VMH投射心血管交感中樞

PVN是下丘腦中交感神經傳入和傳出及心血管功能調節的重要核團及整合中樞,PVN內相關的神經元核團激活可通過調節心臟自主神經活性從而影響心臟功能,例如通過增強PVN交感神經活性可加重大鼠慢性心力衰竭[12]。研究[13]表明,腹外側區中含有豐富的表達雌激素受體1的神經元,這些類型的神經元主要是谷氨酸能神經元,可與下丘腦其他區域產生雙向神經投射,其中就包括心血管交感整合中樞PVN。Zhou等[14]用化學遺傳學工具選擇性激活VMH神經元后發現,PVN也同時被激活,并且可進一步增強心臟交感神經活性以提高兩腎一夾高血壓大鼠模型的血壓,從而惡化高血壓大鼠的心肌重構。

2.2 心血管交感中樞投射CANS

在PVN的下游腦干區域,同樣存在類似的心血管功能調控的重要中樞交感神經相關核團,也就是延髓頭端腹外側區(rostral ventrolateral medulla,RVLM)。動物研究[15]表明,RVLM的電刺激通過增加交感神經活性進一步提高心率和血壓。有嗜神經病毒示蹤實驗[16]表明,PVN與RVLM之間也存在廣泛的表達谷氨酸能受體的神經元投射,而RVLM向下可投射至脊髓中間外側柱(intermediolateral column,IML)處的神經元細胞,向脊髓不同節段負責調控不同器官自主神經系統的神經節進一步發出神經支配。其中,頸1～頸3的頸上神經節、頸7～胸2的星狀神經節以及胸7的胸神經節均可在IML處有各自的節前交感神經元胞體,可通過位于椎旁神經節的節后神經元,向下游心臟神經纖維傳遞重要神經信號,最終影響竇房結、房室結、心房以及心室的生理功能[17]。Wang等[18]向大鼠心臟注射跨多突觸偽狂犬病毒逆行示蹤,轉染心臟自主神經纖維5 d后,發現有增強綠色熒光蛋白標記的示蹤病毒不僅存在于心肌交感神經中,還能夠轉染至頸上神經節、PVN等上游關鍵交感神經節或核團。電刺激左側星狀神經節后,心臟電活動不穩定性增加,更容易誘發心律失常[19],抑制其活性可降低室性心律失常的發生率,減少心肌重構[20-21]。

3 VMH影響CANS的途徑

上述研究已明確了VMH與CANS之間的解剖和功能聯系,現對VMH影響CANS可能的神經或體液途徑進行綜述(見圖1)。

注:SF1,類固醇生成因子1;leptin,瘦素;ESR1,雌激素受體1;PR,孕激素受體。虛線箭頭代表神經體液調節途徑,實線箭頭代表神經調節途徑,“+”表示激活效應,“-”表示抑制效應。

3.1 AMP活化蛋白激酶信號通路

AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是在機體處于低能量情況下會被激發的細胞信號通路。近期研究[22]表明,下丘腦中AMPK調控是調節機體能量平衡的典型機制。一系列實驗[23-25]發現,通過藥物、激素干預或是基因敲除等方法抑制AMPK活性均會導致交感神經活性增加,進一步刺激棕色脂肪組織產熱,提高能量消耗,進而促進體重降低。在細胞水平上,這一作用主要由VMH中的類固醇生成因子1神經元介導,當特異性敲除小鼠類固醇生成因子1神經元上的AMPKα受體后,可增強小鼠對飲食誘導肥胖的抵抗以及代謝改善[26]。決定棕色脂肪組織產熱的棕色脂肪組織交感神經傳入纖維是由棕色脂肪組織交感前運動神經元驅動的,且該類型神經元起源于脊髓胸段或腰段,向上接受來自RVLM-IML的交感神經網絡的投射。該神經網絡同時也能向下進一步通過調控心臟自主神經節并對心臟功能產生影響。

3.2 瘦素信號通路

瘦素是一種脂肪細胞來源的血源性飽腹感因子,可直接作用于下丘腦,從而調節食物攝入和能量消耗。研究證實,VMH中的類固醇生成因子1神經元中也有大量的瘦素受體表達,主要調控機體的攝食和體重。Satoh等[27]研究發現,將瘦素直接注射至大鼠VMH后,大鼠的血漿去甲腎上腺素和腎上腺素含量顯著增加,但同樣方法注入弓狀核、室旁核以及下丘腦背內側核后都無明顯的血漿兒茶酚胺類激素的變化,提示瘦素誘導的兒茶酚胺分泌增加主要是通過VMH中的瘦素受體介導的。兒茶酚胺類激素可直接或間接作用于心臟交感神經的腎上腺素能受體,即通過體液途徑釋放相關神經遞質進一步影響CANS。

3.3 雌激素/孕激素信號通路

雄性小鼠腹外側區表達雌激素/孕激素對于其產生攻擊和性行為至關重要[28],其中雌激素的表達與孕激素幾乎重疊。Karigo等[29]發現,光遺傳學或化學遺傳特異性激活腹外側區中的表達雌激素/孕激素的谷氨酸能神經元,可誘發小鼠的攻擊行為,而特異性抑制或特異性敲除其表達可消除這種攻擊行為。該種類型神經元約占VMH總體神經元類型的70%。通過大量的嗜病毒標記示蹤實驗[13]發現,雌激素受體1陽性的VMH神經元與下丘腦背內側核、中部視前核、室旁核、下丘腦前核、下丘腦乳頭體前核腹側部、終紋床核等有比較強烈的雙向投射關系。這提示,雌激素激活的攻擊行為可通過心臟交感中樞核團PVN進一步影響CANS。

3.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦-垂體-腎上腺軸神經體液途徑同樣也發揮重要作用。PVN是下丘腦中與下丘腦-垂體-腎上腺軸密切相關的核團,含有豐富的能產生精氨酸加壓素的神經元。該類型神經元通過投射至垂體后葉儲存和釋放精氨酸加壓素,以調節血容量和血壓。此外,PVN的促腎上腺皮質激素釋放激素神經元也可合成精氨酸加壓素,其與促腎上腺皮質激素釋放激素的協同作用可促進促腎上腺皮質激素的釋放[30]。這兩種神經元對下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活至關重要,在急性應激期間增加來自腎上腺皮質的糖皮質激素以及來自腎上腺髓質嗜鉻細胞的大量的兒茶酚胺類神經遞質[31]。這些遞質大量進入血液循環并聚集于心肌處,過度激活心肌腎上腺素能受體,引起心肌鈣離子信號通路紊亂,進而誘發心臟收縮與舒張功能障礙。此外,腎上腺素能神經元激活還會引起心外膜冠狀動脈微血管收縮,使心臟供血不足,加重心肌損傷[32]。臨床上,較為典型的就是急性情緒或壓力應激源誘導大腦相關核團激活時,下丘腦-垂體-腎上腺軸介導心臟表現為嚴重的左心室功能障礙,即Takotsubo綜合征,常威脅患者生命[33]。

4 VMH調控CANS的方式策略

從20世紀40年代開始,電損傷是最早的改變VMH神經元活性的方法之一。隨著現代科學發展,VMH中的神經元及其受體類型被進一步鑒別和分類,人們開始嘗試腦定位注射受體激動劑或拮抗劑來特異性激活VMH,觀察其活性改變引起的機體相關功能性變化。光遺傳學工具通過給予光敏通道蛋白能識別不同波長的可見光,改變蛋白受體活性并改變鈉/鉀離子的內外流及膜電位,實現對神經元活性的調控。化學遺傳學通過向神經元轉染改造的人類毒蕈堿受體,并用特殊的小分子藥物選擇性激活這些受體實現神經元的激活或抑制效果[34]。但不論是電損傷、藥物注射或者是光/化學遺傳學工具的表達,均需通過腦立體定位對VMH腦區進行有創干預,因此僅局限科學研究,進一步臨床應用受到限制。若進一步探究VMH調控對于防治腦心相關心血管疾病的可能性,需要尋找精準及無創的調控方式。經顱磁刺激是一種通過電磁感應對大腦進行電刺激的安全且無創的治療方法,通過使短暫的電流通過磁線圈產生短暫的高強度磁場,從而激活或抑制線圈下方腦區。隨著技術的發展,可調控重復經顱磁刺激技術出現,并在臨床精神病、神經疾病及康復領域獲得越來越多的認可。它主要通過不同的頻率來達到治療目的,高頻(>1 Hz)可產生興奮性突觸后電位總和,導致刺激部位神經異常興奮,低頻(≤1 Hz)則是抑制的作用。重復經顱磁刺激已被證實能對多種神經疾病具有較好的治療效果。例如在一項納入29例雙相情感障礙患者的隨機雙盲試驗[35]中發現,有55.7%的患者在4周的重復經顱磁刺激治療后有較明顯的緩解效果。盡管經顱磁刺激是一種無創的干預技術,但是由于磁場范圍和強度的限制,僅能調控顱骨下皮層部分,并不能影響更深層的VMH[36],未來要實現VMH的無創調控可能需要進一步增強經顱磁刺激刺激的范圍和精準度。

5 總結及未來展望

自主神經系統是影響心血管疾病發生和發展的重要因素,其中交感神經是心血管疾病的重要調控靶點。VMH不僅在生物的代謝功能和行為改變上發揮重要的調控作用,同時還是大腦-心臟自主神經交互神經網絡中的重要一環,VMH可通過CANS影響其生理功能。但VMH調控自主神經和心血管功能的上下游神經環路以及進一步的分子機制尚未得到完全驗證。當前隨著科學技術的進步發展,出現許多與腦核團精準調控相關的新技術,例如經顱磁刺激技術等。未來在明確VMH在CANS調控中作用的基礎上,再將VMH作為調控靶點,可開拓更加精準無創化的核團調控方法,進一步探究能診治腦-心相關的心血管疾病的新思路和新策略。