充血性心力衰竭患者支鏈氨基酸水平及其與心功能、主要不良心血管事件的關系研究

張靖琦，萬永倫，富路

目前，心血管疾病仍是國內外患者死亡的最重要原因之一，其中充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是各種心血管疾病發展的終末階段，主要由任何原因誘發的初始心臟損傷引起的心肌結構和功能改變導致［1］，其發病率較高，患者預后較差，近期心源性死亡、休克等不良事件發生風險可達35%左右，已成為嚴重危害人類生命安全的疾病之一［2］。既往研究顯示，CHF患者多伴有心肌細胞代謝紊亂，導致心肌能量生成不足，而人為干預可延緩患者病情進展，但既往報道主要集中在脂肪酸和葡萄糖代謝上，目前對于CHF患者氨基酸代謝變化情況研究甚少［3-4］。支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）代謝主要集中在心肌、神經元、腎臟等非肝臟組織。研究表明，CHF發病過程中BCAA分解代謝過程受損［5］。但目前關于BACC對CHF患者心功能、主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）關系的研究報道鮮見。為此，本研究旨在分析CHF患者BCAA水平及其與心功能、MACE的關系，以期為CHF的臨床診治提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2020年10月至2022年11月哈爾濱醫科大學附屬第一醫院收治的CHF患者144例作為CHF組，其紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級［6］：Ⅱ級28例，Ⅲ級72例，Ⅳ級44例。納入標準：（1）無甲狀腺疾病、肝炎和腫瘤史；（2）無心房顫動、期前收縮等心律失常的癥狀；（3）非過敏體質。排除標準：（1）合并認知功能、神經功能障礙者；（2）有長期藥物依賴史者；（3）伴有內分泌系統疾病、急/慢性感染者；（4）凝血功能較差者。另選取同期于哈爾濱醫科大學附屬第一醫院體檢的健康者79例作為對照組。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）無溝通、意識障礙者。本研究經哈爾濱醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準。

1.2 臨床資料收集 收集研究對象的性別、年齡、BMI，CHF患者冠心病史、高血壓史、糖尿病史、PCI史及入院時心率、NYHA分級，CHF患者入院時、體檢者體檢時BCAA水平、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），CHF患者MACE發生情況。BCAA、NT-proBNP水平檢測方法：抽取受試者晨起空腹外周靜脈血5 ml，置入乙二胺四乙酸抗凝試管，以3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取上清液，采用ELISA檢測BCAA、NT-proBNP水平。LVEF檢測方法：采用美國GE彩色多普勒超聲儀，選擇S4經胸探頭，頻率為2～4 MHz，采用標準胸骨旁長軸切面測量室間隔、左心室后壁厚度及左心室舒張末期內徑、左心房內徑，計算LVEF。MACE的定義為住院期間患者發生再發心絞痛、心肌梗死、急性心力衰竭、心功能惡化、心源性休克與心源性死亡。根據CHF患者住院期間MACE發生情況，將其進一步分為MACE亞組（n=51）與非MACE亞組（n=93）。

1.3 觀察指標 （1）比較CHF組和對照組性別、年齡、BMI、BCAA水平、NT-proBNP水平、LVEF；（2）比較不同NYHA分級CHF患者BCAA、NT-proBNP水平及LVEF；（3）分析CHF患者BCAA水平與NT-proBNP水平、LVEF的相關性；（4）分析CHF患者發生MACE的影響因素。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0進行數據分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；兩變量間的相關性分析采用Pearson相關分析；采用多因素Logistic回歸分析探討CHF患者發生MACE的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CHF組與對照組性別、年齡、BMI、BCAA水平、NT-proBNP水平、LVEF比較 CHF組與對照組性別、年齡、BMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；CHF組BCAA、NT-proBNP水平高于對照組，LVEF低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 CHF組與對照組性別、年齡、BMI、BCAA水平、NT-proBNP水平及LVEF比較Table 1 Comparison of gender，age，BMI，BCAA level，NT-proBNP level，and LVEF between the CHF group and the control group

2.2 不同NYHA分級CHF患者BCAA、NT-proBNP水平及LVEF比較 不同NYHA分級CHF患者BCAA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同NYHA分級CHF患者NT-proBNP水平及LVEF比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。NYHA分級Ⅲ級的CHF患者NT-proBNP水平高于NYHA分級Ⅱ級的CHF患者，LVEF低于NYHA分級Ⅱ級的CHF患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；NYHA分級Ⅳ級的CHF患者NT-proBNP水平高于NYHA分級Ⅱ、Ⅲ級的CHF患者，LVEF低于NYHA分級Ⅱ、Ⅲ級的CHF患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同NYHA分級CHF患者BCAA、NT-proBNP水平及LVEF比較（±s）Table 2 Comparison of BCAA and NT-proBNP levels and LVEF in CHF patients with different NYHA grades

表2 不同NYHA分級CHF患者BCAA、NT-proBNP水平及LVEF比較（±s）Table 2 Comparison of BCAA and NT-proBNP levels and LVEF in CHF patients with different NYHA grades

注：NYHA=紐約心臟病協會；a表示與NYHA Ⅱ級比較，P＜0.05；b表示與NYHA Ⅲ級比較，P＜0.05

NYHA分級例數BCAA（μmol/L） NT-proBNP（ng/L） LVEF（%）Ⅱ級28438.6±26.03 785.7±74.435.6±5.4Ⅲ級72437.3±23.05 266.0±96.2a30.0±4.3aⅣ級44446.6±31.68 320.8±108.9ab27.6±3.3ab F值1.7822 063.1130.89 P值0.172＜0.001＜0.001

2.3 CHF患者BCAA水平與NT-proBNP水平、LVEF的相關性 Pearson相關分析結果顯示，CHF患者BCAA水平與NT-proBNP水平呈正相關（r=0.647，P＜0.001），而與LVEF無直線相關關系（r=0.164，P=0.089）。

2.4 MACE亞組與非MACE亞組臨床資料比較 MACE亞組與非MACE亞組性別、年齡、BMI、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、入院時NYHA分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；MACE亞組有PCI史者占比、BCAA水平、NT-proBNP水平高于非MACE亞組，入院時心率快于非MACE亞組，LVEF低于非MACE亞組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 MACE亞組與非MACE亞組臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data between MACE subgroup and non-MACE subgroup

2.5 CHF患者發生MACE影響因素的多因素Logistic回歸分析 以PCI史（賦值：有=1，無=0）、入院時心率（實測值）、BCAA水平（實測值）、NT-proBNP水平（實測值）、LVEF（實測值）為自變量，CHF患者MACE發生情況為因變量（賦值：發生=1，未發生=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，PCI史、入院時心率、BCAA水平、NT-proBNP水平、LVEF是CHF患者發生MACE的影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 CHF患者發生MACE影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of MACE in CHF patients

3 討論

隨著人口老齡化不斷加劇，CHF發病率、死亡率呈不斷上升趨勢［7］。CHF患者發病時心肌脂肪酸氧化供能減少，導致葡萄糖利用增加，從而出現心臟能量供應不足的情況［8］。NT-proBNP、LVEF是臨床評估CHF患者心功能的重要指標，對評估心功能狀態、指導臨床治療等具有重要意義［9］。BCAA是一類必需氨基酸［10-11］，其分解代謝多發生在骨骼、心肌等組織中，具有多種生物學功能，如促進蛋白合成、細胞代謝及參與合成肽鏈等［12-13］。相關報道指出，BCAA可促進胰島素分泌，而高支鏈氨基酸血癥卻與血脂異常、胰島素抵抗等有關［14-15］。

本研究結果顯示，CHF組BCAA、NT-proBNP水平高于對照組，LVEF低于對照組，究其原因可能是由于CHF發生后，患者心肌能量供應不足，導致NT-proBNP升高、LVEF降低；另一方面，心肌能量供應不足可導致心臟代償性富集BCAA，以提供能量、維持心臟做功，從而導致BCAA水平升高［16-17］。由此可見，CHF患者適當補充BCAA可增加心肌能量供應，改善心功能。然而本研究結果還顯示，不同NYHA分級CHF患者BCAA水平比較，差異無統計學意義，分析原因可能是衰竭的心臟通過富集BCAA來提供能量的代償能力有限，即在心力衰竭早期，心肌細胞的各方面功能尚可，心臟有能力通過代償性提高BCAA的代謝來產生能量、維持心臟功能；而隨著心力衰竭逐漸發展到失代償階段，心肌細胞內各種代謝相關酶類均處于功能低下狀態，導致心臟不具備維持BCAA高代謝水平的能力。此外，本研究結果還顯示，NYHA分級Ⅲ級的CHF患者NT-proBNP水平高于NYHA分級Ⅱ級的CHF患者，LVEF低于NYHA分級Ⅱ級的CHF患者；NYHA分級Ⅳ級的CHF患者NT-proBNP水平高于NYHA分級Ⅱ、Ⅲ級的CHF患者，LVEF低于NYHA分級Ⅱ、Ⅲ級的CHF患者；提示隨著NYHA分級增加，CHF患者NT-proBNP水平逐漸升高，LVEF逐漸降低，和既往研究結果［18］一致，這進一步印證了NTproBNP水平和LVEF是評價心功能的客觀指標。本研究Pearson相關分析結果顯示，CHF患者BCAA水平與NT-proBNP水平呈正相關，究其原因可能與NT-proBNP、BCAA均與心肌能量代謝異常、心肌重構等有關，但二者之間是否存在直接相互作用仍需進一步研究。但本研究Pearson相關分析結果還顯示，CHF患者BCAA水平與LVEF無直線相關關系，與既往研究結果相符［19］，其具體機制有待進一步分析。綜上，CHF患者BCAA水平與心功能的關系尚不明確，尚需進一步研究探討。

CHF患者住院期間常會發生心律失常、心功能惡化等MACE。當患者出現心力衰竭時，其體內單核細胞、血管內皮細胞等被激活，大量炎癥遞質與細胞因子被釋放，導致心功能進一步惡化，從而增加MACE發生風險。HIRAIWA等［20］研究發現，急性心肌梗死模型小鼠心臟組織中BCAA的分解代謝明顯受損，導致其積聚于心臟。MACE作為CHF的常見并發癥，會明顯增加患者死亡率。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，BCAA水平、NT-proBNP水平、LVEF是CHF患者發生MACE的影響因素。分析原因，BCAA可能促進胰島素分泌，參與調節胰島素敏感性，還可通過胰島素抵抗作用增加內皮素和炎性因子的合成，引起血管內皮功能障礙，使斑塊破裂堵塞血管，從而增加MACE發生風險；NT-proBNP具有抑制交感神經興奮性和促進血管擴張的作用，當CHF患者的心室負荷增大或者室壁張力增大時，心室肌細胞會加快NT-proBNP的合成與釋放，使得血清NT-proBNP水平明顯升高，從而增加MACE發生風險；LVEF可反映心臟有收縮功能的心肌細胞的數量和收縮能力，LVEF越低表明有收縮功能的心肌細胞越少，心臟收縮功能越差，患者發生MACE的風險越高［21-22］。

綜上所述，CHF患者BCAA水平升高，其與患者心功能的關系尚不明確，但其與NT-proBNP水平呈正相關，且其升高是CHF患者發生MACE的危險因素。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，可能存在選擇偏倚；此外，CHF屬于較為復雜的疾病，是由基礎心臟病發展而來，現無法明確BCAA水平是否與NYHA分級有關，后續有待擴大樣本量進行前瞻性研究以進一步證實本研究結論。

作者貢獻：張靖琦進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、數據收集與整理、結果的分析與解釋、論文撰寫與修訂；萬永倫進行統計學處理；富路負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。