稽留流產相關危險因素研究進展

黃艷婷,梁月秀,歸楠楠

(1.右江民族醫學院附屬醫院婦科,廣西百色 533000;2.右江民族醫學院研究生學院,廣西百色 533000)

稽留流產(missed abortion,MA)即胚胎停育或過期流產,是特殊的自然流產類型,是指胚胎或胎兒已經死亡但滯留在宮腔內未能及時自然排出。主要的臨床表現為早孕反應消失,有先兆流產的癥狀或無任何癥狀,子宮不再增大反而縮小。因無典型臨床癥狀,早期較難及時發現,處理相對困難,及時行清宮術是目前主要的治療方法,若死亡的胚胎或胎兒組織在宮腔內滯留時間過長,易引起死亡的胚胎及胎盤組織機化并與子宮壁緊密粘連,使清宮難度加大,甚至需要二次清宮。此外,死亡的胚胎組織釋放大量凝血活酶,長時間滯留在宮腔內可導致孕婦凝血功能異常甚至發生彌散性血管內凝血,導致嚴重出血[1]。近年來隨著晚婚晚育的增多和三孩政策的開放,高齡孕產婦逐漸增多,MA的發病率呈逐年上升趨勢[2],因其病因復雜,影響因素眾多,為了尋求與MA相關病因、預防及治療的新思路,現對MA的相關危險因素進行綜述。

1 MA相關危險因素

1.1 胚胎染色體異常胚胎染色體異常可以分為胚胎染色體數目異常及染色體結構異常,是引起早期MA最常見的原因,占50%～60%,其中染色體數目異常又以三體最常見,如16-三體、21-三體和22-三體等。染色體結構異常有平衡易位、倒置、缺失、重疊及嵌合體等,其中嵌合體型染色體異常引起MA最少見。王露[3]的研究指出,抗核抗體譜異常與胚胎染色體異常無明顯相關,但兩者同時發生引起MA的可能性變大。慕銘坤[4]的研究則指出,高齡女性抗米勒管激素低水平是絨毛染色體異常發生的危險因素,在年齡≥35歲時發生概率明顯上升。還有研究認為夫妻一方或雙方染色體異常或單基因缺陷可導致胚胎染色體異常,從而導致流產[5]。胚胎染色體異常可引起胚胎或胎兒發生畸形影響其正常發育,從而導致MA的發生。臨床上對于原因不明的復發性流產、死胎及有家族染色體異常史的患者均可行染色體檢測,對于檢測出胚胎染色體異常的患者,建議夫妻雙方行染色體檢查了解雙方的染色體有無異常,為優生優育提供指導依據。

1.2 母體因素

1.2.1 生殖器異常母體生殖器異常如子宮畸形、子宮肌瘤、子宮腺肌病、宮腔粘連等導致MA的病因可能是：子宮內膜異常影響胚胎著床;胎盤血供減少影響胚胎正常發育;子宮不協調收縮或子宮容量降低等[6]。其觀點與常亞楠等[7]的研究觀點一致,手術矯治與子宮腔整復治療能解除病因。

1.2.2 內分泌異常母體內分泌異常如黃體功能不全、孕酮與人絨毛促性腺激素(β-HCG)分泌不足、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥、糖尿病等均可導致MA。在妊娠期孕酮作用于子宮肌抑制子宮收縮利于胚胎及胎兒宮內生長發育,作用于子宮內膜利于受精卵著床。在妊娠早期妊娠黃體產生孕酮,黃體功能不全的孕婦其孕酮水平降低到一定程度時可影響子宮內膜發育,從而影響胚胎的植入及發育而導致MA[8-9]。β-HCG可促進卵巢黃體向妊娠黃體轉變、膽固醇或孕烯醇酮轉變為孕酮,從而使孕婦體內孕酮水平升高以維持妊娠,其分泌不足可影響胚胎的著床或發育而導致流產。有研究[10]表明,PI3K/AKT信號通路異常可導致β-HCG分泌減少而導致MA。宮內早孕的患者需定期檢測體內孕酮及β-HCG的含量,及時發現其分泌不足并盡早干預可預防流產的發生;對孕酮分泌不足導致先兆流產的患者,適當補充孕激素可達到治療的效果。多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)為生殖內分泌代謝紊亂性疾病[11],其MA發生率與胰島素抵抗、高雄激素作用、炎癥/免疫細胞遷移、肥胖、子宮內膜容受性降低等有關。胰島素抵抗通過調節血管生成因子-促性腺激素1(PROK1)來抑制子宮內膜基質細胞的遷移和滋養層細胞系的遷移及侵襲能力而導致流產;高雄激素血癥可使孕婦的細胞因子免疫平衡紊亂而導致流產;PCOS患者胎盤部位活性氧過度生成、線粒體功能障礙、抗氧化功能損害等可增加流產率;肥胖狀態引起的脂質代謝異常可導致細胞損傷和慢性低度炎癥,甚至直接影響胚胎發育而導致流產[12]。PCOS患者在備孕期間應適當減輕并控制體重,調整月經周期,使體內內分泌維持穩定狀態以利于維持正常妊娠。孕婦妊娠期甲狀腺功能異常可影響下丘腦-垂體-卵巢的功能,導致性激素分泌異常,影響胎盤等器官的正常代謝,最終導致流產[13]。還有研究[14]表明,早孕期碘營養異常對甲狀腺功能有影響,碘缺乏可引起孕婦甲狀腺功能減退而導致先兆流產發病風險增加。備孕期間檢測尿碘及甲狀腺功能,將其調整至適宜狀態有利于孕期維持正常妊娠。孕早期應常規進行甲狀腺功能檢查,對于孕前已發現甲狀腺功能異常的患者應積極治療,待病情穩定后再妊娠;對于孕期發現甲狀腺功能異常的患者應及時到內分泌科就診,多學科綜合治療,早期干預及治療有利于預防流產的發生。高泌乳素血癥孕婦體內的泌乳素過高可抑制黃體顆粒細胞的增生并降低其功能,導致孕酮的分泌不足以維持正常妊娠,胚胎的生長發育受到影響而導致流產[15]。妊娠合并糖尿病主要有糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病,血管內皮損傷是其發生的重要機制。當孕婦血糖偏高時,血管內皮受到損傷會使自身纖溶系統發生改變,血栓風險增加,從而使內皮細胞損傷加重,形成惡性循環,最終導致MA[16]。孕期應定期監測血糖,對于血糖偏高的患者應注意飲食及運動指導,必要時降糖治療,使血糖維持在穩定狀態。

1.2.3 感染因素沙眼衣原體(CT)和解脲支原體(UU)感染、細菌性陰道病、TORCH感染均可導致MA。CT易侵犯宮頸柱狀上皮細胞,損害胚胎發育而導致MA。UU上行感染會引起子宮內膜炎,炎癥細胞浸潤會導致TNF-α、干擾素、白介素等細胞因子大量釋放,多種因子協同作用可損傷胎盤滋養層細胞使絨毛滋養細胞凋亡增加,還能影響胎盤血管生成造成胎盤功能減退,抑制胚胎發育,從而導致MA[17]。細菌性陰道病患者生殖道微環境在病原菌的刺激下機體會發生相應防御反應,可導致機體免疫失衡而導致流產[18]。TORCH感染是弓形蟲(TOX)、風疹病毒(RV)、巨細胞病毒(CMV)、單純皰疹病毒(HSV)及其他可引起宮內感染的病原微生物的總稱[19]。TORCH感染的病原體可經胎盤通道進入胎兒體內,也可導致胎盤炎、子宮內膜炎、附件炎等,使胎盤功能減弱,供血減少,影響胎兒正常發育而導致MA[20]。還有研究[21]表明,TORCH感染可導致母體和胎兒之間的免疫失衡而導致流產。

1.2.4 免疫功能異常

1.2.4.1 自身免疫性抗體陽性自身免疫性抗體如抗核抗體(ANA)、甲狀腺自身抗體(ATA)、抗ABO血型抗體、抗子宮內膜抗體、抗磷脂抗體、抗卵巢抗體(AOAb)等陽性的孕婦其流產的風險增加。當母兒ABO血型不合時孕婦血清中的抗ABO血型抗體IgG能夠通過胎盤進入胎兒血液循環,刺激胎兒血液中的致凝因子,使胎兒體內的紅細胞發生凝集及溶血,從而導致流產[22]。抗子宮內膜抗體是由子宮內膜異位刺激及體內環境失調產生的一種特異性自身抗體,可破壞子宮內膜結構并使其發育不良,導致受精卵著床及胚胎發育受阻而流產[23]。抗卵巢抗體與體內異常表達的相關抗原相結合可直接損傷卵巢,卵巢的生殖內分泌功能下降導致MA。ATA可導致自身甲狀腺組織損傷,引起甲狀腺激素合成減少,影響胎盤血液循環建立從而導致MA[24]。抗磷脂抗體通過作用于血管內皮細胞、與血小板膜磷脂結合、抑制相關抗凝途徑、激活補體形成免疫復合物等導致胎盤高凝狀態、血栓栓塞,最終導致MA[25]。ANA可通過補體激活途徑促進炎癥細胞進入胎盤循環損傷胎兒而導致MA的發生。ANA能產生抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用,阻礙DNA的合成,使胚胎的質量及發育受到影響而導致流產。ANA還能通過抑制卵黃囊生長及促進滋養細胞凋亡,對胚胎及胎盤產生不利作用,與細胞核成分結合影響受精卵分裂,使子宮動脈血流灌注不良等導致MA[26]。

1.2.4.2 自身免疫性疾病自身免疫性疾病是機體對自身抗原產生免疫應答而導致自身損害引起的免疫功能紊亂性疾病[27]。與流產相關的自身免疫性疾病常見的有抗磷脂綜合征、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性硬化癥和未分化結締組織病等,其中以抗磷脂綜合征最多見。這些疾病產生自身抗體,可引起凝血和免疫功能紊亂,導致血栓形成、滋養細胞破壞、胎盤血管形成受影響、子宮血流動力學改變、胎盤功能障礙等,進而對胚胎著床、胎盤形成以及胎兒胎盤的生長發育產生不良影響,從而導致MA[28]。

1.2.4.3 同種免疫功能異常胚胎作為一種半同種移植物能夠植入母體宮腔內直至胎兒娩出,其生存的基礎是母胎的免疫耐受,一旦母胎免疫耐受失衡,則可能導致病理妊娠或流產[29],其發生機制可能與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路異常有關。MAPK信號通路參與受精卵著床、胎盤滋養細胞增殖及侵襲、母胎界面免疫調節、滋養細胞凋亡等過程,若該信號通路異常,可導致滋養細胞侵襲力減弱、子宮動脈重建受阻、滋養細胞凋亡增加、胚胎著床受影響、胎盤功能下降、母胎界面免疫失衡等,從而導致MA[30]。

1.2.5 強烈應激、年齡與全身性疾病妊娠期孕婦受到嚴重創傷如腹部外傷、手術、頻繁性交等或抑郁、過度緊張及恐懼等精神刺激均可導致MA。有研究表明,女性年齡為MA的危險因素,孕婦32歲及以上其胚胎染色體異常的風險增加,卵巢功能隨年齡增長逐漸衰退,MA的發生率增加[31]。孕婦妊娠期患有嚴重的全身性疾病,如心臟或多器官功能衰竭、某些急性或慢性消耗性疾病、血栓栓塞性疾病等均可導致MA。

1.3 父親因素胎兒一半的遺傳物質來源于父親,胎兒的發育受父親精子質量及遺傳物質的影響。精子DNA完整性損傷會影響受精卵著床、胚胎發育而導致MA。有研究表明,男方35歲及以上、吸煙、飲酒及精子DNA碎片指數(SDFI)異常是流產的危險因素,其可影響精子的正常發育而導致MA[32]。

1.4 心理壓力與環境因素夫妻雙方不良的生活習慣及生活環境是引起稽留流產的重要原因。孕期長時間電離輻射暴露可影響細胞DNA的正常有絲分裂而引發流產、畸胎、胚胎停育等不良妊娠結局。男性長時間接觸電磁輻射可影響生精功能及精子的正常發育而導致MA。化妝品及燙發染發劑中含有很多無機重金屬(如鉛、砷等)、防腐劑(如苯甲醇、苯氧乙醇等)、增塑劑、香料、激素及抗生素等有毒有害物質,孕婦經常接觸可導致有害物質在體內蓄積,引起胚胎染色體異常而導致MA。裝修材料中有甲醛、氨、苯及苯系物、氡、總揮發性有機物及石材放射性材料等有害物質,夫妻雙方長期接觸這些有害物質也可使其在體內蓄積從而導致流產的風險增加。生活和工作的壓力及不良情緒、長時間接觸噪聲、振動等是MA的相關危險因素。女性長期不良的生活習慣如熬夜、飲酒、主動及被動吸煙、吸毒、不健康飲食、喝咖啡或濃茶、運動量不足或劇烈運動、孕前及孕期未及時補充葉酸等均可導致MA。長時間熬夜可引起內分泌失調及免疫功能紊亂;長時間吸入煙草煙霧中的有害物質可使孕酮分泌減少、血管收縮導致胎盤及胎兒血供不足,這些都可能引起MA。男性長期飲酒及吸煙,長時間的久坐、肥胖及長期熬夜可影響精子質量而導致流產風險增加[33]。有研究[34]表明,孕期暴露于重金屬(如鉛、砷、汞、鎘、鉻、硒等)的孕婦其流產風險較未暴露的孕婦增加,其中血鎘>0.4 μg/L、血鉛≥10 μg/L、尿鉻>2 μg/L流產的風險明顯增大,重金屬導致MA的主要機制可能是其可導致氧自由基的積累及抗氧化劑的消耗導致氧化應激失衡引起。

1.5 其他因素胎盤絨毛和蛻膜組織的細胞凋亡水平異常、子宮-胎盤循環異常、氧化應激等均可導致MA。有研究[35]發現,胎盤絨毛和蛻膜組織的細胞凋亡水平異常可阻礙胎盤的重塑及生長,影響母兒的物質交換而導致MA,其發生與miRNA作用的多個信號通路異常有關。還有研究[36]認為,孕婦體內抗凋亡蛋白的異常表達可導致滋養細胞的凋亡失調,影響胎盤血管重塑及胚胎植入從而導致流產。胎盤是連接胎兒和母體結構的重要器官,胎盤滋養細胞侵入子宮蛻膜不足或子宮螺旋動脈重塑異常可導致運輸營養物質及氧氣的子宮胎盤循環異常而導致MA[37]。還有研究[38]表明,患者絨毛膜組織中AKT/mTOR/STAT3信號通路表達異常,可導致滋養細胞的侵襲能力降低,妊娠早期胚胎植入過淺,滋養細胞功能異常,影響胚胎的正常生長發育而導致MA。氧化應激是由活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成和抗氧化防御系統之間的不平衡引起[39]。欒曉瑾的研究[40]指出,若胎盤部位暴發氧化應激損傷,細胞內ROS積累,細胞凋亡增多,SOD活性下降,可誘導滋養細胞凋亡,嚴重影響滋養細胞的增殖和分化而導致MA。

2 小結與展望

綜上所述,MA的病因及影響因素眾多、復雜,為了減少其發生,相關醫務工作者應當為有生育要求的婦女提供健康的生育指導,盡量選擇最佳的生育年齡,對于高齡(年齡≥35歲)或復發性流產的患者建議在適合的孕周行產前診斷了解胚胎染色體有無異常,對于既往有不良孕產史的患者,除了排除胚胎染色體異常外還應排除子宮的器質性病變。備孕期間夫妻雙方應保持良好的生活習慣,切勿吸煙、飲酒、熬夜,避免接觸有毒有害及放射性物質,減少電子產品使用時間,適當鍛煉及補充微量元素,保持良好心態,做好孕前的優生優育咨詢及檢查。雖然關于MA的病因及發病機制的研究已經取得了一定的成果,但大部分還局限于理論上的研究,難以在臨床上實踐及推廣。目前對MA的治療已經產生一定的共識,但缺乏有效的預防措施,其遠期并發癥難以預料且缺乏有效的治療手段,特別是反復的MA對婦女的身心健康造成很大的傷害。因此,今后在對MA的研究過程中,應建立客觀的評價體系,理論結合實際,在找出MA的病因及危險因素的同時,尋找對應的積極有效的預防及治療措施,同時注重近、遠期并發癥的預防及處理,為后續的病因、診斷、預防及治療提供更多科學的理論知識。