炎癥相關(guān)標志物在原發(fā)性肝癌TACE治療預后中的意義

譚舒丹,王統(tǒng)華

(1.右江民族醫(yī)學院研究生學院,廣西百色 533000;2.右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,廣西百色 533000;3.右江民族醫(yī)學院附屬西南醫(yī)院暨百色市人民醫(yī)院消化內(nèi)科,廣西百色 533000)

根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2022年版本),目前治療肝癌的方法主要有外科治療、肝移植術(shù)、局部消融治療、肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、系統(tǒng)治療等多種手段。TACE作為巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)分期 B期患者的標準治療方案,接受TACE治療的患者占90%以上。在腫瘤發(fā)生前,炎癥微環(huán)境已經(jīng)存在,慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、復發(fā)轉(zhuǎn)移及免疫逃逸等關(guān)鍵環(huán)節(jié)都有著深遠的影響。而機體的炎癥與免疫水平可以通過檢測炎癥反應標志物的大小來反映,識別和預測因素對于肝癌TACE患者預后具有重大臨床意義。

1 中性粒細胞和中性粒細胞-淋巴細胞比值及衍生指標

1.1 中性粒細胞有研究發(fā)現(xiàn),在腫瘤患者的癌組織中可以分泌趨化因子使循環(huán)的中性粒細胞聚集到腫瘤生長部位[1],稱為腫瘤相關(guān)中性粒細胞(tumor-associated neutrophils,TAN)。TAN有兩種亞型,對腫瘤有雙向作用,即抑制腫瘤的N1型和促進腫瘤的N2型[2]。其中N2型可以通過多種途徑來參與腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程：(1)通過釋放氧自由基,引起氧化應激反應,使基因發(fā)生突變并抑制修復,從而誘導腫瘤的發(fā)生;(2)分泌的多種細胞因子和酶,降解細胞外基質(zhì),促進腫瘤細胞的侵襲和遠處轉(zhuǎn)移以及抑制T淋巴細胞的增殖,降低機體抗腫瘤免疫,阻斷腫瘤凋亡途徑,同時還能通過釋放血管內(nèi)皮生長因子,形成新生血管,從而促進腫瘤細胞的增殖;(3)循環(huán)中的腫瘤細胞可以被中性粒細胞外誘捕獲,有利于腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的黏附,進而使腫瘤發(fā)生遷移和侵襲[3-4]。

1.2 中性粒細胞-淋巴細胞比值中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)定義為外周血中性粒細胞與淋巴細胞絕對計數(shù)的比值,是近年來炎癥相關(guān)指數(shù)研究的熱點。大量研究表明NLR可有效預測肝癌TACE治療后的療效。一項薈萃分析表明,在接受TACE治療的肝癌患者中,術(shù)前高NLR與腫瘤血管浸潤密切相關(guān)[5]。另一項薈萃分析表明,術(shù)前NLR與接受根治性肝切除術(shù)的肝癌患者的預后密切相關(guān),可作為有效的預后預測指標[6]。dNLR為(外周血白細胞-中性粒細胞計數(shù)絕對值)/淋巴細胞計數(shù)絕對值,該指標為避免在沒有淋巴細胞計數(shù)的情況下,由NLR進一步演變而來。ISMEAEL等[7]研究表明高dNLR的肝癌患者比低dNLR患者具有更差的總生存期(OS)及無復發(fā)生存期。CHO等[8]研究了605例接受TACE治療的HCC患者,發(fā)現(xiàn)NLR和FIB-4是疾病進展的獨立危險因素,而NLR是生存的獨立預后因素。另外,YOUNG等[9]回顧性研究457例接受TACE治療患者,NLR預測無進展生存期(PFS)和OS可能優(yōu)于其他炎癥評分(PLR、ALRI和SII),說明NLR可能是HCC患者TACE術(shù)后的獨立危險和預后因素。

2 血小板和血小板-淋巴細胞比值

2.1 血小板研究發(fā)現(xiàn),血小板與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),腫瘤細胞主要可通過激活血小板促進自身的轉(zhuǎn)移。目前研究發(fā)現(xiàn),血小板除了將循環(huán)腫瘤細胞包裹在血栓當中來保護其不被自然殺傷細胞溶解外,還可以幫助逃避免疫監(jiān)測,并且能分泌各種生物活性因子來促進腫瘤生長和血管生成[10]。目前已有報道血小板數(shù)量的增加與腫瘤患者的不良預后相關(guān)[11]。

2.2 血小板與淋巴細胞比值一項324例行肝移植治療的肝癌患者的多中心隊列回顧性研究顯示,血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)和NLR不僅可作為肝移植前的變量預測患者的OS和肝癌復發(fā)率,而且在肝移植后也有預測預后的價值[12]。有報道稱NLR、PLR是射頻消融(RFA)治療肝癌患者的無病生存期的預測因素,低NLR、PLR患者的無病生存期均明顯高于高NLR、PLR患者[13]。有研究顯示術(shù)前NLR、PLR較高的肝癌患者,無論是根治性手術(shù)切除、靶向藥物治療或是TACE等治療,其預后都相對較差[14]。方旭東等[15]研究經(jīng)TACE治療的肝癌患者,發(fā)現(xiàn)PLR越高其生存率越低。

3 淋巴細胞和淋巴細胞-單核細胞比值

3.1 淋巴細胞淋巴細胞是機體免疫應答功能的重要細胞成分,其中腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)在腫瘤特異性免疫應答中起重要的作用。TIL在腫瘤微環(huán)境中受到不同的細胞因子和細胞活化機制的影響,可產(chǎn)生不同的免疫應答。術(shù)前外周血單核細胞是惡性腫瘤如HCC術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素,淋巴細胞減少對HCC的復發(fā)有預測價值。有相關(guān)報道稱在腫瘤中心或腫瘤浸潤邊緣的淋巴細胞占比高的患者,其復發(fā)風險低、生存期相對較長[16]。

3.2 淋巴細胞-單核細胞比值淋巴細胞-單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)相對于TIL可能具有更好的預測價值,研究發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤和單核細胞在預后方面密切相關(guān),所以單核細胞和肝癌患者的低生存率有十分密切的聯(lián)系[17]。多中心的回顧性研究表明[18],LMR可預測晚期HCC患者的OS,有助于提高臨床醫(yī)生對其預后的評估。在對172例接受TACE和RFA治療的肝癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示[19],LMR與肝癌的預后相關(guān)。LIU等[20]的研究發(fā)現(xiàn),在接受TACE治療的180例巨大HCC的患者中,較低的LMR值能夠預測較短的中位OS。在一項前瞻性研究中納入了48例大HCC患者,結(jié)果顯示LMR是復發(fā)的獨立預測因素[21]。以上的這些研究無一例外都顯示出LMR可作為預測接受TACE治療的肝癌患者生存期的獨立預后因素,為臨床醫(yī)生更好地評估TACE治療肝癌患者的預后提供了參考依據(jù)。

4 C反應蛋白和淋巴細胞-C反應蛋白比率

4.1 C反應蛋白有研究表明,惡性腫瘤的發(fā)生與患者血清CRP升高具有相關(guān)性,張迪銘等[22]對220例惡性腫瘤患者研究發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤患者CRP水平均高于非惡性腫瘤患者。韓會敏[23]在對肝癌TACE術(shù)后感染的研究中發(fā)現(xiàn),感染組患者血清CRP、PCT水平較非感染組患者高,提示血清CRP、PCT對肝癌TACE術(shù)后感染具有一定診斷價值。研究已證實血清CRP水平升高可預測肝癌患者在接受移植、TACE和RFA治療后預后不良[24]。CRP可對惡性腫瘤感染性疾病患者的臨床診斷工作產(chǎn)生積極影響,適于推廣使用。

4.2 淋巴細胞-C反應蛋白比率淋巴細胞-C反應蛋白比率(LCR)最近被提出作為預測腫瘤結(jié)果的一種新方法。LU等[25]回顧性研究納入1625例接受TACE作為初始治療的HCC患者,通過多變量分析格拉斯哥預后評分(glasgow prognostic score,GPS)、改良的格拉斯哥預后評分(mGPS)及高靈敏度改良的格拉斯哥預后評分(hs-mGPS),與NLR、PLR、預后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)及全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-index,SII)進行對比,發(fā)現(xiàn)只有LCR分數(shù)是重要且獨立的預測因素,LCR分數(shù)的預測準確性優(yōu)于其他基于炎癥的分數(shù)。

5 降鈣素原

降鈣素原(procalcitonin,PCT)屬于降鈣素前體蛋白質(zhì),與臨床預后效果及感染嚴重程度關(guān)系密切。目前,臨床除因病菌感染而發(fā)生發(fā)熱癥狀外,腫瘤組織也會出現(xiàn)致熱因子釋放,繼而誘發(fā)癌性發(fā)熱。腫瘤患者因自身免疫力下降,抵抗力較弱,一旦發(fā)生繼發(fā)感染,往往會對其生命健康構(gòu)成巨大威脅。張肖等人[26]研究顯示,腫瘤感染發(fā)熱患者中,與中性粒細胞計數(shù)(NEUT)、PCT、hs-CRP相比,僅血清PCT水平顯著高于腫瘤熱患者,提示血清PCT可能在鑒別腫瘤患者腫瘤熱與感染性發(fā)熱方面有重要意義。PCT在預測膿毒癥肝膿腫方面具有較高的敏感性和特異性,優(yōu)于其他數(shù)據(jù)如NEUT和NEUTP(中性粒細胞百分比)[27]。惡性腫瘤患者感染性疾病中血清CRP和PCT二者聯(lián)合檢測較單獨檢測診斷效能更優(yōu)。PCT對于腫瘤感染發(fā)熱,特別是肝癌患者TACE治療后肝膿腫和膿毒癥診斷優(yōu)于其他炎癥因子。

6 全身免疫炎癥指數(shù)

SII的計算公式為血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù),是一種集中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數(shù)于一體的綜合指標,能全面地反映宿主免疫和炎癥狀態(tài)的平衡。LI等[28]研究包括3557例肝癌患者TACE治療前高SII與TACE后OS不良之間存在顯著關(guān)聯(lián)。在隨訪時間為≤24個月的研究中,較高的SII與不良OS相關(guān),但在隨訪時間為>24個月的研究中,這種關(guān)聯(lián)沒有差異。治療前較高的SII與TACE后HCC患者低生存率相關(guān)。SII 對于預測 TACE后肝細胞癌患者預后可能很有價值。YOUNG等[29]回顧性研究167例HCC經(jīng)TACE治療的145例患者,表明治療前和治療后NLR和SII可能與OS相關(guān)。

7 預后營養(yǎng)指數(shù)

PNI其計算公式為,PNI=人血白蛋白(g/L)+ 5×淋巴細胞總數(shù)(×109/L),是系統(tǒng)性炎癥的重要指標,最早用于評價患者的營養(yǎng)及免疫狀況,后來也成為預測肝病患者生存期和生活質(zhì)量的主要工具。MüLLER等[30]研究在10年期間280名接受TACE初治患者,評估了ALBI分級、PNI和新型ALBI-PNI對中位OS的影響,得出ALBI-PNI的一致性指數(shù)分數(shù)優(yōu)于ALBI、PNI4、BCLC、HAP、mHAP-Ⅱ。因此,ALBI-PNI對于接受TACE的HCC患者能更好地反映免疫營養(yǎng)狀態(tài)和肝功能。FAN等[31]研究表明,在144例HCC TNM I患者中,低PNI仍然是OS和RFS的獨立預后因素,顯示低PNI與不良OS和RFS顯著相關(guān)。

8 格拉斯哥預后評分

GPS是同時考慮炎癥及營養(yǎng)狀態(tài)的評分。有報道該評分能預測腫瘤患者預后,然而在肝癌患者中的評估罕有報道。劉曉赟等[32]研究表明術(shù)前GPS評分是HCC患者術(shù)后總體生存率和無瘤生存率的危險因素。一項關(guān)于乙型肝炎病毒相關(guān)HCC患者TACE術(shù)后預后的研究分析,發(fā)現(xiàn)GCS優(yōu)于其他炎癥評分,GPS和CLIP(意大利肝癌計劃)的聯(lián)合使用可以提高總體生存的預后能力[33]。根據(jù)綜合評分,可以選擇最有可能從TACE中獲益的患者,并預測這些患者的生存獲益。

9 小結(jié)與展望

綜上所述,這些炎癥相關(guān)評分可適用于HCC患者的風險分層,并用于指導肝癌TACE患者的篩選,評估術(shù)后的預后盡管有一定的局限性,目前仍亟待進行一系列前瞻性研究從而驗證這些炎癥指數(shù)的預后價值,進而真正篩選出合適的指標,并根據(jù)研究的機制個體化干預,給患者理想的個體化治療,從而改善HCC TACE術(shù)后的復發(fā)困境。