1′H-螺(吲哚啉-3,2′-喹唑啉)-2,4′(3′H)-二酮的合成

張子峰,李嘉欣,曹明慧,胡 娜,劉 斌,2*

(1.陜西國(guó)際商貿(mào)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院,陜西 咸陽(yáng) 712046;2.咸陽(yáng)市分子影像與藥物合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西 咸陽(yáng) 712046)

螺環(huán)化合物具有穩(wěn)定的剛性結(jié)構(gòu),與單環(huán)結(jié)構(gòu)或平面芳香結(jié)構(gòu)相比,螺環(huán)化合物具有更大的三維空間結(jié)構(gòu)[1]。其中,含有雜原子的螺環(huán)結(jié)構(gòu)也被作為某些基團(tuán)的生物電子等排體,它可以改變藥物分子的水溶性、親脂性、優(yōu)勢(shì)構(gòu)象和ADMET性質(zhì)(藥物的吸收、分配、代謝、排泄和毒性),從而增加先導(dǎo)化合物的成藥性[2-4]。因此,螺環(huán)化合物在藥物研發(fā)中占據(jù)非常重要的地位。靛紅是一類廣泛分布于自然界的重要吲哚衍生物,具有顯著的生物及藥用活性,如抗癌、抗血栓、抗結(jié)核及抗過敏等[5-8],在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。為構(gòu)建螺環(huán)骨架的活性化合物,針對(duì)靛紅C3位進(jìn)行衍生化成為重要的研究方向[9-11]。目前,已有大量的螺環(huán)化合物被合成并用于生物活性研究[12-14],其中,1′H-螺(吲哚啉-3,2′-喹唑啉)-2,4′(3′H)-二酮是一類重要的由靛紅衍生的螺環(huán)骨架結(jié)構(gòu)化合物,Rambabu等[15]基于該化合物開發(fā)了SIRT1(NAD-依賴性去乙酰化酶Sirtuin-1)抑制劑(圖1)。

圖1 含有1′H-螺(吲哚啉-3,2′-喹唑啉)-2,4′(3′H)-二酮的抑制劑SIRT1的結(jié)構(gòu)式

作者所在課題組一直致力于雜環(huán)化合物的合成及活性研究[16-18]。為了開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的靛紅衍生的螺環(huán)化合物,為活性研究提供重要的活性母核結(jié)構(gòu),作者以2-氨基苯甲酰胺(2)和靛紅(3)為起始原料、三氯化銻(SbCl3)為催化劑、1,2-二氯乙烷(DCE)為溶劑,在微波輔助下反應(yīng)15 min,合成含氮螺環(huán)化合物1′H-螺(吲哚啉-3,2′-喹唑啉)-2,4′(3′H)-二酮(1),通過1HNMR、13CNMR和MS對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,并對(duì)合成條件進(jìn)行優(yōu)化。合成路線如圖2所示。

圖2 1′H-螺(吲哚啉-3,2′-喹唑啉)-2,4′(3′H)-二酮的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

2-氨基苯甲酰胺(純度99%)、靛紅(純度99%)、三氯化銻(SbCl3,分析純),泰坦(上海)科技股份有限公司;1,2-二氯乙烷(DCE),國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

AV400型核磁共振波譜儀(氘代溶劑為acetone-d6),德國(guó)布魯克公司;UGS型質(zhì)譜儀(ESI源),美國(guó)沃特斯公司;RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,上海亞榮生化儀器公司;MKX-J1B1型微波反應(yīng)儀,青島邁威微波化學(xué)設(shè)備有限公司。

1.2 合成方法

在聚四氟乙烯反應(yīng)器中,將1.36 g(10.0 mmol)2-氨基苯甲酰胺(2)、1.76 g(12.0 mmol)靛紅(3)、1.14 g(5.0 mmol)SbCl3依次加入到1,2-二氯乙烷(20 mL)中,然后在密封條件下,微波反應(yīng)器加熱至80 ℃,反應(yīng)15 min;將反應(yīng)液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮至黏稠,得到粗品;再經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇=20∶1,體積比)分離純化,得到2.24 g灰白色固體化合物1,收率84.4%。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑用量對(duì)目標(biāo)化合物1收率的影響

催化劑SbCl3的用量是影響目標(biāo)化合物1收率的主要因素。以1,2-二氯乙烷為反應(yīng)溶劑,固定物料比n(3)∶n(2)為1.2∶1、反應(yīng)溫度為80 ℃,在催化劑用量n(SbCl3)∶n(2)分別為0.1∶1、0.3∶1、0.5∶1、0.7∶1、1.0∶1時(shí),微波輔助反應(yīng)15 min,考察催化劑用量對(duì)目標(biāo)化合物1收率的影響,結(jié)果見表1。

表1 催化劑用量對(duì)目標(biāo)化合物1收率的影響

由表1可知,隨著催化劑用量n(SbCl3)∶n(2)的增加,目標(biāo)化合物1收率逐漸升高,在催化劑用量n(SbCl3)∶n(2)為0.5∶1時(shí),收率達(dá)到最高,為84.4%;繼續(xù)增加催化劑用量,收率變化不大。因此,確定最佳催化劑用量n(SbCl3)∶n(2)為 0.5∶1。

2.2 物料比對(duì)目標(biāo)化合物1收率的影響

考慮到反應(yīng)原料靛紅極性小,后處理時(shí)采用柱層析容易分離,選擇靛紅過量,盡可能使2-氨基苯甲酰胺(2)反應(yīng)完全。以1,2-二氯乙烷為反應(yīng)溶劑,固定反應(yīng)溫度為80 ℃、催化劑用量n(SbCl3)∶n(2)為0.5∶1,在物料比n(3)∶n(2)分別為1.0∶1、1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1時(shí),微波輔助反應(yīng)15 min,考察物料比對(duì)目標(biāo)化合物1收率的影響,結(jié)果見表2。

表2 物料比對(duì)目標(biāo)化合物1收率的影響

由表2可知,隨著物料比n(3)∶n(2)的增大,即靛紅用量的增加,目標(biāo)化合物1收率逐漸升高,在物料比n(3)∶n(2)為1.2∶1時(shí),收率達(dá)到最高,為84.4%;繼續(xù)增加靛紅用量,收率變化不大。因此,確定最佳物料比n(3)∶n(2)為1.2∶1。

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)化合物1收率的影響

以1,2-二氯乙烷為反應(yīng)溶劑,固定物料比n(3)∶n(2)為1.2∶1、催化劑用量n(SbCl3)∶n(2)為0.5∶1,在反應(yīng)溫度分別為50 ℃、60 ℃、70 ℃、80 ℃、90 ℃時(shí),微波輔助反應(yīng)15 min,考察反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)化合物1收率的影響,結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)化合物1收率的影響

由表3可知,隨著反應(yīng)溫度的升高,目標(biāo)化合物1收率逐漸升高,在反應(yīng)溫度為80 ℃時(shí),收率達(dá)到最高,為84.4%;繼續(xù)升高反應(yīng)溫度,收率變化不大。因此,確定最佳反應(yīng)溫度為80 ℃。

2.4 核磁共振波譜分析

目標(biāo)化合物1的1HNMR和13CNMR的數(shù)據(jù)如下:1HNMR(400 MHz,acetone-d6),δ:9.22(br s,1H),7.77(d,J=7.7 Hz,1H),7.57(d,J=7.3 Hz,1H),7.40(br s,1H),7.34(dt,J=7.7 Hz、1.0 Hz,1H),7.30～7.23(m,1H),7.09(t,J=7.5 Hz,1H),6.91(d,J=7.8 Hz,1H),6.76(t,J=8.1 Hz,2H),6.44(br s,1H)。13CNMR(100 MHz,acetone-d6),δ:176.61,164.98,147.70,143.21,134.20,131.96,129.85,128.20,126.49,123.45,118.79,116.29,115.01,111.02,72.18。ESI-MS,m/z:[M+H]+266.1。

目標(biāo)化合物1的1HNMR和13CNMR的圖譜如圖3所示。

圖3 目標(biāo)化合物1的1HNMR(a)和13CNMR(b)圖譜

由圖3a可知,δ9.22,brs,積分為1H,歸屬為靛紅骨架部分吲哚環(huán)上的NH;δ7.77處的雙重峰及δ7.57處的雙重峰,積分均為1H,歸屬為芳香環(huán)上的Ar-H;δ7.40,brs,積分為1H,歸屬為鄰氨基苯甲酰胺骨架部分酰胺上的NH;δ7.34處的dt峰、δ7.30～7.23處的多重峰、δ7.09處的三重峰、δ6.91處的雙重峰、δ6.76處的三重峰,積分共計(jì)6H,均歸屬為芳香環(huán)上的Ar-H;δ6.44,brs,積分為1H,歸屬為鄰氨基苯甲酰胺骨架上氨基氫。

由圖3b可知,δ176.61歸屬為靛紅骨架2位羰基碳信號(hào)峰;δ164.98歸屬為鄰氨基苯甲酰胺骨架酰胺羰基碳信號(hào)峰;δ147.70、δ143.21、δ134.20、δ131.96、δ129.85、δ128.20、δ126.49、δ123.45、δ118.79、δ116.29、δ115.01及δ111.02均歸屬為芳香環(huán)上碳信號(hào)峰;δ72.18歸屬為靛紅骨架3位碳信號(hào)峰。

3 結(jié)論

以2-氨基苯甲酰胺(2)和靛紅(3)為起始原料、三氯化銻(SbCl3)為催化劑、1,2-二氯乙烷(DCE)為反應(yīng)溶劑,在微波輔助下,合成得到一種結(jié)構(gòu)新穎的含氮螺環(huán)化合物1′H-螺(吲哚啉-3,2′-喹唑啉)-2,4′(3′H)-二酮(1)。在催化劑用量n(SbCl3)∶n(2)為0.5∶1、物料比n(3)∶n(2)為1.2∶1、反應(yīng)溫度為80 ℃的最優(yōu)條件下,微波輔助反應(yīng)15 min,目標(biāo)化合物1的收率可以達(dá)到84.4%。