不同類型偏頭痛合并卵圓孔未閉的患者行介入封堵術近中期療效分析*

黃嘉偉，王瓊濤，李鵬飛

（1.錦州醫科大學孝感市中心醫院研究生培養基地，湖北 孝感 432000；2.孝感市中心醫院 心血管內科，湖北 孝感 432000）

偏頭痛是臨床上較為多見的慢性神經血管性疾病，表現為反復劇烈偏側頭痛，可伴有自主神經系統功能障礙，表現為惡心、嘔吐、畏光、畏聲等，本病被世界衛生組織（WHO）確定為第三類常見病、全球第二大神經系統致殘疾病，偏頭痛發作時，可明顯降低患者的工作學習效率以及睡眠質量，給生理和心理上帶來了很大負擔［1］。卵圓孔是胚胎時期連接左右心房的生理性孔道，是由原發隔和繼發隔形成的瓣膜樣結構。出生后，隨著左心房壓力升高，卵圓孔逐漸閉合，1 年內達到解剖性閉合。若大于3 歲卵圓孔仍不閉合稱為卵圓孔未閉（patent foramen ovale,PFO）［2］。偏頭痛發病機制尚無明確定論，故在治療上有很大的不足，近年來，眾多研究發現偏頭痛與PFO 之間存在密不可分的關系，通過介入封堵術關閉卵圓孔已成為治療偏頭痛的熱門方法之一，但實際療效尚存爭議，根據2018 年第三版國際頭痛疾病分類（ICHD-Ⅲ）［3］可將臨床工作中最常見的偏頭痛分為先兆偏頭痛（migraine with aura,MA）、無先兆偏頭痛（migraine without aura,MO）與慢性偏頭痛（chronic migraine,CM），我國人口基數巨大，罹患偏頭痛的患者更不在少數，但既往對不同類型偏頭痛合并PFO 的患者行介入封堵術的療效分析較為少見。本研究回顧性分析了偏頭痛合并PFO 患者的基線資料并對術后頭痛緩解程度進行隨訪評估，以評估偏頭痛合并PFO 的患者行介入封堵手術的臨床療效及安全性，分析不同類型偏頭痛患者行介入封堵術的療效之間有無差異，研究結果將對PFO 合并偏頭痛患者的治療提供臨床思路。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2022 年1 月至2023 年2 月于孝感市中心醫院就診，以偏頭痛為主要癥狀并確診為卵圓孔未閉的患者共65 例，參照ICHD-Ⅲ［4］中MA、MO、CM 的診斷標準將上述患者分為MA 組、MO組、CM 組。本次研究經孝感市中心醫院倫理委員會審核批準（XGK2022010014）。

納入標準：①年齡≥18 歲且小于65 歲；②行經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography,TTE）或行TTE 聲學造影（contrast transthoracic echocardiography,cTTE）、對比增強經顱多普勒超聲聲學造影（contrast-enhanced transcranial doppler,cTCD）、經食管超聲心動圖聲學造影（contrast transesophageal echocardiography,cTEE）確診為PFO；③中量及以上右向左分流（right-to-left shunt,RLS）；④偏頭痛反復發作，保守治療效果不佳，有意愿進行手術治療。

排除標準：①顱內存在器質性病變，如顱內占位性病變、蛛網膜下腔出血等；②經神經內科專科醫生評估后考慮為軀體化障礙等功能性疾??；③血液系統腫瘤性疾病、凝血功能異常、惡性腫瘤晚期、不能服用抗板藥物等；④重要臟器嚴重功能不全；⑤肺動脈高壓或其他原因導致卵圓孔代償性開放等情況。

1.2 方法

術前詳細收集三組患者的性別、年齡、體重指數（body mass index,BMI）、偏頭痛病程、RLS 分級、PFO 大小、頭痛頻率、頭痛持續時間、頭痛影響測評量表-6（Headache Impact Test-6,HIT-6）［5］、視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale,VAS）［6］、偏頭痛殘疾程度評估（Migraine Disability Assessment,MIDAS）問卷［7］等基線特征。

1.2.1 cTEE 檢查 cTEE 為診斷PFO 的金標準。按PFO 的大小可分為，大PFO：寬＞4 mm；中PFO：寬度2～4 mm；小PFO：寬度＜2 mm。在進行右心聲學造影檢查時，通常選取患者的左肘部正中靜脈或貴要靜脈，建立與三通管相通的靜脈通道，超聲造影劑制備方法為取10 mL 注射器2支，一支抽取8 mL 生理鹽水+1 mL 靜脈血，另一個注射器抽取1 mL 空氣，將兩支注射器以80 次/min的速度反復推送20 次左右，使空氣、血液與鹽水振蕩均勻而產生微泡，隨后以彈丸式注射法注入靜脈通道內，可見到右房、右室先后顯影，觀察3～5 個心動周期是否有微泡入左房，囑患者做Valsalva 運動，重復以上檢查，按照微泡的多少，RLS 的等級可以劃分為：0 級（無RLS），無微泡流入左心房；Ⅰ級（少量RLS），左心房每幀可見到微泡1～10 個；Ⅱ級（中量RLS），左心房每幀可見到微泡11～30 個；Ⅲ級（大量RLS），左心房每幀可見到微泡＞30 個，如果超過5 個心動周期以后左房才顯影，則考慮此次右向左分流來自肺動靜脈瘺［4］。

1.2.2 PFO 封堵術 術前簽署手術知情同意書，手術均由高年資醫師完成?；颊呷∑脚P位，常規消毒鋪巾，用1%利多卡因局部麻醉后以右股靜脈為穿刺點，穿刺成功后送入導絲、導管，常規行右心導管檢查測定肺動脈壓力，排除肺動脈高壓。交換260 cm 加硬導絲及右心導管，建立股靜脈-右心房-PFO-左心房-左上（或下）肺靜脈導絲軌道，選擇合適傳送鞘，沿加硬導絲送入傳送鞘至肺靜脈口，撤出擴張鞘，將合適大小封堵器與輸送鋼絲連接好，送入短鞘內，同時排氣，將短鞘沿長鞘輸送，使封堵器到達左房，先后封堵左房面及右房面，反復推送傳輸鋼纜，封堵器無移位，即刻行TTE 確認封堵器位置良好、無殘余分流、對瓣膜及大血管無影響后，撤出輸送系統，穿刺處加壓包扎，手術結束，送患者返回病房。術后肝素抗凝48 h，口服阿司匹林腸溶片 100 mg/（次·日），連續服用6 個月，口服氯吡格雷片75 mg/（次·日），連續服用3 個月［4］。所有患者均使用上海形狀記憶合金材料有限公司生產的PFO 專用封堵器。

1.3 觀察指標

術后1、3、6 個月于門診復查心臟超聲、心電圖，通過門診線下或電話、微信等線上方式進行隨訪。隨訪項目包括，①HIT-6：本量表包括5個題目，回顧4 周內頭痛對患者工作學習、社會活動的影響，HIT-6 評分范圍為36～78 分，將頭痛的影響分為4 個等級，無或輕度影響（36～49 分），中度影響（50～55 分），顯著影響（56～59 分）和嚴重影響（60～78 分）；②VAS：該評分方法使用過程中十分簡便，為一條10 cm 長的直線或標尺，上面標有11 個刻度，即0～10，患者根據自己的疼痛程度選擇合適的刻度。0 表示無痛，1～3 為輕度疼痛，4～6 為中度疼痛，7～9 為重度疼痛，10 表示無法忍受的劇烈疼痛，VAS 評分大小與頭痛程度呈正相關。③MIDAS：該表包括5 個題目，回顧3個月內偏頭痛的失能情況，是目前?？漆t師使用較為廣泛的一種頭痛失能調查表。0～5 分表示Ⅰ級很少或輕微失能；6～10 分表示Ⅱ級輕度失能；11～20 分表示Ⅲ級中度失能；＞21 分表示Ⅳ級重度失能［8］。偏頭痛發作時劇烈的頭痛，常嚴重影響患者日常活動、工作、學習及娛樂，同時使用上述三種評分，可以最大限度的將患者主觀的偏頭痛嚴重程度進行客觀的評分量化，以幫助醫師快速了解并且便于統計。

1.4 統計學方法

采用 SPSS 26.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料用均數±標準差（）表示，應用配對t檢驗分析術前術后頭痛程度差異，采用單因素方差分析比較先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛、慢性偏頭痛三組間頭痛緩解差異。計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者基線資料比較

根據納入及排除標準，納入MA 組36 例，MO組17 例，CM 組12 例。三組患者性別、年齡、BMI、病程、PFO 直徑、持續時間、右心聲學造影RLS 量、HIT-6 評分及VAS 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。三組患者頭痛頻率及MIDAS 評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組患者基線資料比較

2.2 手術結果及并發癥情況

65 例患者均完成手術，其中1 例為復雜隧道病變，首次手術時因導管導絲無法穿過卵圓孔而終止，再次手術時導絲順利通過而完成手術，手術總成功率100%，手術時長15～30 min，術后24 h行心電圖、TTE 均無異常。其中1 例患者術后1個月復查TTE 提示房間隔水平少許分流，術后3個月復查TTE 未見異常。65 例患者無論在院期間還是隨訪期間均未發現惡性心律失常、心腦血管意外、感染性心內膜炎、封堵器脫落等相關并發癥。

2.3 手術前后偏頭痛發作情況比較

采用配對t檢驗分析手術前后MA 組、MO組、CM 組頭痛緩解程度，結果發現，所有患者頭痛癥狀得到明顯改善，并呈逐漸好轉趨勢，65 例偏頭痛患者術后1、3、6 個月HIT-6 評分、VAS評分、MIDAS 評分均顯著下降，與術前比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 手術前后頭痛緩解程度比較（,分）

表2 手術前后頭痛緩解程度比較（,分）

注：1）與術前比較，P＜0.05；2）與術后1 個月比較，P＜0.05；3）與術后3 個月比較，P＜0.05。

2.4 不同類型偏頭痛患者頭痛緩解程度比較

采用單因素方差分析比較三組患者術后6 個月HIT-6 評分、VAS 評分、MIDAS 評分之間的差異，見表3。數據表明，三組患者在HIT-6 評分中差異無統計學意義（P＞0.05），但在VAS 評分和MIDAS評分中差異有統計學意義（P＜0.05）。后續多重比較表明在術后6 個月VAS 評分、MIDAS 評分中，MA 組顯著低于CM 組。即先兆性偏頭痛手術療效最佳，無先兆性偏頭痛次之，慢性偏頭痛再次。

表3 術后6 個月不同類型偏頭痛緩解程度比較（,分）

表3 術后6 個月不同類型偏頭痛緩解程度比較（,分）

3 討論

卵圓孔是胎兒時期保持RLS 的一個重要生命通道，隨著胎兒的生長發育，卵圓孔瓣膜出現粘連，僵直，纖維組織增生，通道發生封閉。通常在胎兒生后的第8 個月，徹底切斷左右心房間血運，1 年后達到解剖學關閉。如果3 歲以上幼兒的卵圓孔還未自行關閉則稱為PFO，PFO 為成人最常見先天性心臟病之一，普通人群檢出率約25%［9-10］。據一項關于疾病負擔的全球性調查顯示，神經系統疾病是導致壽命減少、殘疾損失年限增加的第一因素，同時它還是世界范圍內的第2位死亡疾病，而偏頭痛居神經系統疾病發病率中的第2 位［11］，可見其患者數量極為龐大，據統計偏頭痛的發病率女性為11.3%～14.4%，男性為3.6%～6.7%［12］。

首次有學者提出偏頭痛與PFO 有直接的相關性是在1998 年DEL 等［13］分析了偏頭痛患者的人群特點，結果發現在罹患偏頭痛的人群中PFO 的檢出率高達41%，要明顯高于健康對照組的16%，存在直接相關性。此后，有關偏頭痛與PFO 的關系一直是人們關注的焦點。SCHWERZMANN 等［14］偶然發現一些因其他原因而進行卵圓孔封堵術的患者偏頭痛癥狀卻能得到緩解，也有人將PFO 封堵術稱為偏頭痛的疫苗。目前從RLS 的機制解釋偏頭痛的發作有以下若干觀點：①先兆性偏頭痛以皮層擴散性抑制為電生理基礎，在此背景下，可能是由于RLS 的存在使體循環代謝物直接進入顱內所誘發，此外PFO 內的剪切應力使血小板活化，因而血小板釋放活性代謝物激發三叉神經損傷，出現腦血管異常收縮或擴張，即三叉神經腦血管系統異常激活導致偏頭痛發作［15］。②人體血液中存在許多負責傳達信息、調節效應細胞生理狀態的神經遞質，如5-羥色胺、降鈣素基因相關肽等，在正常的心肺循環中，其大部分代謝在肺中進行，但如果通過異常的RLS 逃逸肺循環進入大腦，可能導致偏頭痛發作［16］。③在右心房壓力突然高于左心房時，如咳嗽、做Valsalva 動作、潛水時，來自體循環的微小血栓未經過肺循環纖溶降解而經PFO 直接進入顱內，引起微小栓塞、腦皮質易激等，引起偏頭痛發作［17］。

2017 年在NEJM 同期發表的多中心、雙盲對照的臨床研究即 MIST［18］、PRIMA［19］、PREMIUM［20］，這3 項臨床研究雖然在主要終點事件（偏頭痛完全終止）結果是失敗的，但PRIMA試驗、PREMIUM 試驗的次要終點證實了PFO 封堵術可以改善偏頭痛發作時的疼痛程度及持續時間，提高患者生活質量，因而奠定了PFO 封堵術治療偏頭痛的地位。

目前對于偏頭痛還是藥物保守治療為主，主要依靠非甾體類解熱鎮痛藥、鈣離子拮抗劑、曲普坦類、β 受體阻滯劑等藥物，雖然可減輕急性發作時劇烈的頭痛，縮短癥狀時長，但在改善頭痛發作頻率上并不理想。HIT-6 評分及MIDAS 評分可以很好地反應頭痛對患者日常工作、學習、娛樂的影響，本研究65 例PFO 患者都存在Ⅱ級至Ⅲ級RLS，通過行PFO 介入封堵術關閉異常通道，減少RLS 分流，患者術后HIT-6 評分、VAS 評分、MIDAS 評分均顯著下降，并且在術后1、3、6 個月呈逐漸下降趨勢，推測偏頭痛與PFO 存在密不可分的關系，在術后12 個月頭痛癥狀仍可以得到進一步緩解，說明介入封堵術的臨床療效可靠，可顯著緩解患者的頭痛癥狀，提供患者生活質量，這與國內多個學者的研究結果一致［21-22］，在隨訪過程中還發現，有10 位患者在術后6 個月時頭痛癥狀完全緩解，推測在術后12 個月時將有更多的患者達到完全緩解。本研究所有患者術后常規予以阿司匹林100 mg/（次·日）抗板治療，據文獻報道阿司匹林100 mg/（次·日）無法緩解偏頭痛，需口服劑量達到300～1 000 mg/次，才可減輕偏頭痛疼痛程度［23］，故可忽略藥物作用影響。國外一項臨床研究納入了205 例PFO 合并卵圓孔未閉的患者，均行PFO 介入封堵術，術后僅有6 例手術相關并發癥，主要為腹股溝血腫及疼痛、暫時性低血、心動過速等，均為一過性，未行特殊處理自行好轉，1 例患者發生短暫性心房顫動，予以對癥處理后好轉［20］。本研究65 例患者中，其中1 例患者術后1 個月復查TTE 提示房間隔水平少許分流，術后3 個月復查TTE 未見異常，推測可能是封堵傘與心房表面充分內皮化需要3～4 個月的時間，其余患者無論在院期間和隨訪期間均無不良并發癥發生，1 例患者首次手術因復雜隧道型病變，導管導絲未通過卵圓孔而終止手術，但第二次手術時順利通過而完成手術，手術總成功率100%，手術時長15～30 min，說明介入封堵術是十分成熟的技術，總體安全性及成功率高。本研究發現MA 患者占比（55.3%）高于MO 患者（26.1%），與此前報道的MA 患病率高于MO 一致［24］。本研究比較了先兆性偏頭痛、無先兆性偏頭痛、慢性偏頭痛三者術后6 個月時的頭痛緩解程度，在HIT-6 評分中三者之間差異無統計學意義，考慮由于HIT-6 評分最低分為36 分，即便患者偏頭痛完全緩解也是如此，而另外兩種評分最低分可為0，所以使用單因素方差分析結果表明，先兆性偏頭痛組在VAS 評分、MIDAS 評分上明顯低于慢性偏頭痛，差異有統計學意義（P＜0.05），即MA 組手術后療效最佳，其次是MO 組，最后是CM 組，與此前研究結果中的先兆性偏頭痛緩解程度大于無先兆性偏頭痛相符［25］。本研究還發現，雖然CM 組患者術后癥狀也能得到顯著改善，但療效劣于MA 組和MO 組，推測可能是慢性偏頭痛除了右向左異常分流的參與之外還有遺傳因素、腦內異常神經遞質增多等更為復雜的發病機制參與其中，有待于進一步探究。本研究存在的不足主要是樣本量不夠全面，且不可避免的存在回憶偏倚。

綜上所述，偏頭痛發病機制極為復雜，目前國內外大量研究成果證實PFO 介入封堵術可以明顯減輕偏頭痛患者癥狀，甚至治愈，尤以先兆性偏頭痛最為突出，且手術過程安全簡單、并發癥發生率低。由于本研究樣本量較少，回憶時難免摻雜主觀性，隨訪時間較短，因此PFO 介入封堵術在偏頭痛治療中的遠期效果還需要進一步追蹤觀察，今后還需大規模、多中心的研究以便提供更加充分的依據。