基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接技術(shù)分析核桃治療高尿酸血癥的作用機(jī)制

摘要：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法及分子對接技術(shù)分析核桃（Juglans regia L.）治療高尿酸血癥（Hyperuricemia， HUA）的作用機(jī)制，利用中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺（Traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）預(yù)測核桃活性成分的作用靶點(diǎn)，運(yùn)用OMIM、GeneCards和DrugBank數(shù)據(jù)庫檢索HUA疾病靶點(diǎn)。使用Cytoscape 3.7.2軟件進(jìn)行作用靶點(diǎn)-活性成分-疾病網(wǎng)絡(luò)繪制，利用Metascape平臺進(jìn)行富集分析。使用AutoDockTools 1.5.6軟件進(jìn)行分子對接，對活性成分及重要靶點(diǎn)的結(jié)合度進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果表明，共篩選出核桃活性成分5種，與HUA有交集靶點(diǎn)16個(gè)；富集程度較高的信號通路包括癌癥信號通路、化學(xué)致癌-受體激活信號通路、糖尿病并發(fā)癥中的晚期糖基化產(chǎn)物-晚期糖基化終末產(chǎn)物受體信號通路和卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒信號通路；通過分子對接驗(yàn)證試驗(yàn)可知，核桃中主要活性成分與重要靶點(diǎn)結(jié)合緊密。

關(guān)鍵詞：高尿酸血癥； 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)； 分子對接技術(shù)； 核桃（Juglans regia L.）； 鞣花酸；作用機(jī)制

中圖分類號：R285.5" " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：0439-8114（2023）08-0120-07

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2023.08.019 開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）：

Analysis of the mechanism of walnut therapy for hyperuricemia based on network pharmacology and molecular docking technology

XU Dong-yue， ZHAO Sheng-lan

（College of Traditional Chinese Medicine， Yunnan University of Chinese Medicine，Kunming" 650500，China）

Abstract： Based on network pharmacology and molecular docking， the mechanism of action of Juglans regia L. in the treatment of Hyperuricemia （HUA） was analyzed， and the Traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform （TCMSP） was used to predict the target of active components in walnut. OMIM， GeneCards and DrugBank databases were used to search for HUA disease targets. Cytoscape 3.7.2 software was used for target-active ingredient-disease network mapping， and Metascape platform was used for enrichment analysis. Molecular docking was performed using AutoDockTools 1.5.6 software to verify the binding degree of active ingredients and important targets. The results showed that 5 active compounds of walnut were selected， and 16 common targets of walnut and HUA were identified. The highly enriched signaling pathways include cancer signaling pathway， chemical carcinogenic-receptor activation signaling pathway， advanced glycation endproducts receptor for advanced glycation end products signaling pathway in diabetic complications， and Kaposi sarcoma-associated herpes virus signaling pathway. The molecular docking test showed that the main active compounds in the walnut were closely bound to important targets.

Key words： hyperuricemia； network pharmacology； molecular docking technology； walnut（Juglans regia L.）； ellagic acid； mechanism

高尿酸血癥（HUA）是一種嘌呤代謝增加、血中尿酸含量增加、單鈉尿酸鹽結(jié)晶沉積關(guān)節(jié)的代謝性疾病［1］。HUA患者會出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性腎炎和痛風(fēng)石［2］等一系列關(guān)節(jié)性疾病。有研究表明，HUA患者的數(shù)量正逐年上升，并趨于年輕化［3］。核桃（Juglans regia L.）是中國傳統(tǒng)的醫(yī)食兩用佳品，其性甘溫，生熟皆可食［2，3］。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)核桃含有豐富的黃酮類、酚類等多種化學(xué)成分［4］，其中針對黃酮類降尿酸的研究較廣泛。鄔文艾琳等［5］利用高尿酸血癥模型小鼠探討山核桃葉總黃酮對NLRP3炎性信號表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，山核桃葉總黃酮高劑量組的促炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的水平顯著降低，腎臟組織NLRP3、Caspase-1、ASC蛋白相對表達(dá)量均顯著降低，所以山核桃葉總黃酮可以降低炎性因子的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。蔡孟森［6］以熱榨核桃粕為研究對象，發(fā)現(xiàn)其提取產(chǎn)物具有一定的降尿酸活性。因此，本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接分析核桃治療HUA的活性成分及作用靶點(diǎn)，以期為核桃藥用開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)，也為HUA防治提供更多思路。

1 材料與方法

1.1 核桃活性成分及作用靶點(diǎn)篩選

在TCMSP（http：//tcmspw.com/）中根據(jù)口服生物利用度（OB）≥15%和類藥性（DL）≥0.18檢索核桃活性成分。將篩選得到的活性成分導(dǎo)入TCMSP進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測，并利用化源網(wǎng)、PubChem數(shù)據(jù)庫和Swiss數(shù)據(jù)庫對活性成分進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換，進(jìn)而總結(jié)作用靶點(diǎn)。最后將TCMSP和Swiss數(shù)據(jù)庫中獲得的靶點(diǎn)去重后取并集。

1.2 HUA靶點(diǎn)篩選

利用GeneCards（https：//www.genecards.org/）、OMIM（https：//omim.org/）和DrugBank［7］（https：//www.drugbank.com/），以“Hyperuricemia”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，將獲得的疾病靶點(diǎn)去重后取并集。

1.3 核桃治療HUA潛在作用靶點(diǎn)篩選

將核桃活性成分的作用靶點(diǎn)與HUA疾病靶點(diǎn)使用微生信在線作圖網(wǎng)站（http：//www.bioinformatics.com.cn/）進(jìn)行交集分析，可獲得核桃作用于HUA的交集靶點(diǎn)，即為核桃治療HUA的潛在作用靶點(diǎn)。

1.4 交集靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖繪制

利用Cytoscape 3.7.2軟件將“1.3”中得到的交集靶點(diǎn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，得到作用靶點(diǎn)-活性成分-疾病網(wǎng)絡(luò)。

1.5 蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)繪制

將核桃治療HUA的潛在作用靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING在線分析平臺［8］（https：//string-db.org/），進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用分析，分析數(shù)據(jù)導(dǎo)入到Cystoscape 3.7.2軟件繪制蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)（Protein-Protein Interaction Networks，PPI）分析網(wǎng)絡(luò)。

1.6 富集分析

利用Metascape（https：//metascape.org/gp/index.html#/main/step1）對篩選的交集靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG及GO富集分析，將分析數(shù)據(jù)導(dǎo)入ImageGP（http：//www.ehbio.com/ImageGP/index.php/Home/Index/GOenrichmentplot.html）和GraphPad Prism 8.0軟件進(jìn)行富集分析圖的繪制。

1.7 分子對接分析

將關(guān)鍵靶點(diǎn)導(dǎo)入RCSB PDB數(shù)據(jù)庫，將靶點(diǎn)分子結(jié)構(gòu)下載為PDB文件，之后導(dǎo)入PyMOL軟件。查找關(guān)鍵靶點(diǎn)對應(yīng)的活性成分，并在PubChem數(shù)據(jù)庫下載活性成分2D結(jié)構(gòu)，利用Chem 3D軟件進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。將靶點(diǎn)蛋白質(zhì)及優(yōu)化過的活性成分依次導(dǎo)入AutoDockTools 1.5.6軟件進(jìn)行分子對接分析，利用PyMOL軟件進(jìn)行可視化分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 核桃活性成分及作用靶點(diǎn)

在TCMSP數(shù)據(jù)庫中檢索到13種核桃活性成分（表1）。在TCMSP和Swiss數(shù)據(jù)庫中篩選出247個(gè)作用靶點(diǎn)。

2.2 HUA靶點(diǎn)

在GeneCards、OMIM和DrugBank數(shù)據(jù)庫中以“Hyperuricemia”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，獲得224個(gè)HUA疾病靶點(diǎn)。

2.3 核桃治療HUA潛在作用靶點(diǎn)

將核桃活性成分的247個(gè)作用靶點(diǎn)與HUA的224個(gè)疾病靶點(diǎn)進(jìn)行交集分析后得到16個(gè)交集靶點(diǎn)（圖1），即核桃治療HUA的潛在作用靶點(diǎn)有16個(gè)（表2），包括雄激素受體、鈣蛋白酶1抗體、白細(xì)胞介素-8等。

2.4 交集靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)繪制

將核桃活性成分、交集靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件后，得作用靶點(diǎn)-活性成分-疾病網(wǎng)絡(luò)（圖2），只有5個(gè)成分的16個(gè)靶點(diǎn)與HUA疾病的靶點(diǎn)交集。其中，交集靶點(diǎn)較多的成分依次是ellagic acid（鞣花酸，7個(gè)）、 9，10-methylene octadecanoate（9，10-亞甲基十八烷酸酯，6個(gè)）、methyl 8-［（1R，2S）-2-octylcyclopropyl］ octanoate（8-［（1R，2S）-2-辛基環(huán)丙基］辛酸甲酯，6個(gè)）、2，2′，3，3′，4，4′-Tetramethoxy -6，6′-biphenyldicarboxylic acid， dimethyl ester（2，2′，3，3′，4，4′-四甲氧基-6，6′-聯(lián)苯二甲酸二甲酯，4個(gè)）。受多成分作用的靶點(diǎn)依次是AR（3）、JAK2（3）、FABP2（2）、SLC22A6（2）、PPARA（2）、P2RX3（2），見圖2。

2.5 蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)

將核桃治療HUA的16個(gè)潛在作用靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING平臺進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用分析，設(shè)置置信度大于0.4并隱藏?zé)o相互作用的蛋白質(zhì)，網(wǎng)絡(luò)分析數(shù)據(jù)結(jié)果導(dǎo)入到Cystoscape 3.7.2 軟件繪制PPI網(wǎng)絡(luò)（圖3）。網(wǎng)絡(luò)包括9個(gè)節(jié)點(diǎn)和11條邊，每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表單個(gè)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，邊代表蛋白質(zhì)之間的相互作用關(guān)系，節(jié)點(diǎn)越大，即度值越大，對應(yīng)顏色飽和度越高；線條粗細(xì)表明靶點(diǎn)之間相互作用關(guān)系的強(qiáng)弱，連接越強(qiáng)，線條越粗。因此，核桃作用于HUA的主要靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）、白細(xì)胞介素-8（CXCL8）、RELA基因、雄激素受體（AR）、過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARA）和酪氨酸蛋白激酶（JAK2）等。

2.6 富集分析

在Metascape分析網(wǎng)站中將交集靶點(diǎn)進(jìn)行富集分析，KEGG富集分析包括50條通路，取富集程度最高的前10條通路繪制成氣泡圖（圖4）。KEGG通路富集分析顯示，核桃的關(guān)鍵基因靶點(diǎn)主要富集的通路為癌癥信號通路（Hsa05200：Pathways in cancer）、化學(xué)致癌-受體激活（Hsa05207：Chemical carcinogenesis-receptor activation）信號通路、糖尿病并發(fā)癥中的晚期糖基化產(chǎn)物-晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（Hsa04933： AGEs-RAGE signaling pathway in diabetic complications）信號通路和卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染（Hsa05167：Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection）信號通路。

GO富集分析集中于分子功能（MF）、生物過程（BP）和細(xì)胞成分（CC）（圖5）。分子功能方面，主要與轉(zhuǎn)錄共激活因子（Transcription coactivator binding）、轉(zhuǎn)錄共調(diào)控子（Transcription coregulator binding）、細(xì)胞因子受體（Cytokine receptor binding）和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域特異性（Protein homodimerization activity）結(jié)合有關(guān)。生物過程方面，主要與腺體發(fā)育（Gland development）、MAPK級聯(lián)信號系統(tǒng)正調(diào)節(jié)（Positive regulation of MAPK cascade）、細(xì)胞對脂質(zhì)（Cellular response to lipid）和有機(jī)環(huán)狀化合物（Cellular response to organie cyclie compound）的反應(yīng)有關(guān)。細(xì)胞成分方面主要與質(zhì)膜筏（Caveolat）、薄膜筏（Plasma membrane raft）、膜微結(jié)構(gòu)域（Membrane raft）和受體復(fù)合體（Membrane microdomain）有關(guān)。

2.7 分子對接分析

取關(guān)鍵靶點(diǎn)中度值≥4的靶點(diǎn)蛋白質(zhì)進(jìn)行分子對接，對接結(jié)果見圖6。有研究指出，分子對接結(jié)果結(jié)合能越小，活性成分與蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系越穩(wěn)定［9］。

由表1可以看出，成分MOL001002為鞣花酸，成分MOL009104為glansreginin A，與VEGFA和RELA之間結(jié)合牢固；成分MOL009102為gemin D，與選取的6種關(guān)鍵靶點(diǎn)均具有高結(jié)合親和力；選取活性成分鞣花酸和glansreginin A分別與關(guān)鍵靶點(diǎn)VEGFA和RELA將分子對接進(jìn)行可視化分析。

分子對接可視化如圖7所示，成分鞣花酸與靶點(diǎn)VEGFA和RELA結(jié)合牢固，成分glansreginin A與靶點(diǎn)VEGFA和RELA結(jié)合牢固。

3 討論

核桃是胡桃科胡桃屬植物［10］，含有豐富的蛋白質(zhì)，并含有人體必需的鈣、磷、鐵等多種微量元素。周麗莎等［11］利用核桃仁提取物治療阿爾茨海默病模型大鼠，觀察大鼠體內(nèi)促炎細(xì)胞因子白介素IL-1、IL-6的含量變化。結(jié)果顯示，核桃仁提取物在試驗(yàn)中均能明顯降低AD模型大鼠體內(nèi)IL-1、IL-6的含量。黎青勇［12］針對脫脂核桃粉進(jìn)行一系列試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)脫脂核桃蛋白酶解物（WMH）和脫脂脫酚核桃蛋白酶解物（DWMH）均具有體內(nèi)降尿酸功效，并且DWMH在體外降尿酸、體內(nèi)黃嘌呤氧化酶抑制、降低尿素氮和肌酐含量方面的效果更好。因此從食療角度出發(fā)，可以選取核桃為原料開發(fā)降尿酸性功能食品基料，本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)，篩選核桃活性成分，推測核桃治療HUA的潛在作用靶點(diǎn)，有助于闡明核桃治療HUA的作用機(jī)制，為HUA的治療提供更多的科學(xué)依據(jù)。

分析結(jié)果顯示，核桃治療HUA的重要靶點(diǎn)主要包括VEGFA、CXCL8、RELA、AR和PPARA。VEGFA是一種在血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞生長中具有活性的生長因子，不但能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖［13］、促進(jìn)細(xì)胞遷移，而且能增加血管通透性，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生［14］。有研究表明血清VEGF水平與關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，并且痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的部分藥物治療與抑制血清VEGF表達(dá)相關(guān)［15］。CXCL8即IL-8，是一種趨化因子，參與中性粒細(xì)胞活化并響應(yīng)炎癥刺激［16］。CXCL8既能誘發(fā)炎癥反應(yīng)，又能促進(jìn)炎癥作用持續(xù)不斷［17］。對于高尿酸患者，當(dāng)關(guān)節(jié)周圍沉積過多尿酸鈉結(jié)晶時(shí)，CXCL8因刺激而大量釋放，誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化運(yùn)動，促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集、活化，從而造成局部血管通透性增加、炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生［18］。在高尿酸血癥患者高表達(dá)中，炎性因子與血尿酸水平呈正相關(guān)［19］。

KEGG通路富集分析顯示，核桃關(guān)鍵基因靶點(diǎn)的主要富集通路與癌癥信號通路、化學(xué)致癌-受體激活信號通路、AGEs-RAGE信號通路和卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染信號通路有關(guān)。AGEs-RAGE信號通路，RAGE是AGEs的主要受體，稱為晚期糖基化終產(chǎn)物受體，屬于免疫球蛋白超家族。AGEs-RAGE信號通路激活NF-kappa B［20］，促使機(jī)體釋放大量生長因子、促炎性因子IL-1［21］等。同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞受到刺激，導(dǎo)致TGF-β和VEGF的產(chǎn)生［22］，促使腎小管間質(zhì)纖維化、腎組織異常增生，導(dǎo)致腎小球損傷［23］。GO富集分析發(fā)現(xiàn)，核桃治療HUA的生物過程主要與腺體發(fā)育、MAPK級聯(lián)信號系統(tǒng)正調(diào)節(jié)、細(xì)胞對脂質(zhì)和有機(jī)環(huán)狀化合物的反應(yīng)有關(guān)。MAPK級聯(lián)［24］激活是多種信號通路的中心，在許多細(xì)胞增殖相關(guān)信號通路中具有關(guān)鍵作用。當(dāng)受到生長因子刺激后，處于靜止?fàn)顟B(tài)的MAPK接收活化信號而被激活，表現(xiàn)為逐級磷酸化［25］，參與細(xì)胞對環(huán)境的應(yīng)激適應(yīng)及炎癥反應(yīng)等多種重要的病理生理過程。

綜上所述，本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對核桃治療HUA的作用靶點(diǎn)及信號通路進(jìn)行預(yù)測，并結(jié)合分子對接技術(shù)驗(yàn)證結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，核桃有一定的抗高尿酸血癥作用，核桃可能通過鞣花酸、gemin D等多種成分作用于VEGFA、CXCL8、RELA等多靶點(diǎn)并結(jié)合多條通路改善炎癥反應(yīng)，從而減輕HUA癥狀，這為日后核桃藥用開發(fā)提供了更多的科學(xué)依據(jù)，也為HUA的臨床治療提供了更多思路。

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收稿日期：2022-05-23

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81760735）；云南省生物醫(yī)藥重大專項(xiàng)（202002AA100005；202102AE09003）；云南省科技廳-云南中醫(yī)藥大學(xué)聯(lián)合專項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目（2019FF002-006）

作者簡介：徐冬月（1997-），女，吉林鎮(zhèn)賚人，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴庂Y源開發(fā)與利用研究，（電話）13116229311（電子信箱）18721673507@163.com；通信作者，趙聲蘭（1962-），女，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事藥食資源研究與開發(fā)利用工作，（電子信箱）13330431529@163.com。