基于列線圖評估分化型甲狀腺癌頸部淋巴結轉移

摘要：目的 應用列線圖模型預測分化型甲狀腺癌（DTC）頸部淋巴結轉移的風險。方法 收集2019年1月至2021年12月手術病理確診的DTC患者的臨床及頸部超聲檢查資料，分為訓練組（n=444）和驗證組（n=125）。采用Lasso回歸篩選組間差異的數據，采用多因素Logistic回歸分析結合Lasso回歸分析中選擇的特征，建立預測模型。采用C指數、校準圖來評估預測模型的診斷性能。結果 淋巴結短徑≥0.5 cm、長短徑比值lt;2、淋巴結門消失、囊性變、高回聲、鈣化及異常血流（P均lt;0.001）是建立模型的預測因素。該模型具有良好的鑒別能力，訓練組C指數為0.938（95%CI=0.926～0.961）。結論 基于DTC頸部淋巴結超聲聲像圖特征建立了列線圖模型，可以準確評估DTC頸部淋巴結轉移風險。

關鍵詞：分化型甲狀腺癌；淋巴結轉移；列線圖

中圖分類號： R445.1" 文獻標志碼： A" 文章編號：1000-503X（2023）03-0355-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15214

Nomogram-Based Prediction of Risk of Cervical Lymph Node Metastasis in Differentiated Thyroid Carcinoma

TIAN Yan，XI Xuehua，MA Jiaojiao，TANG Jiajia，LI Huilin，ZHU Qi，ZHANG Bo

Department of Ultrasound，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

Corresponding author：ZHANG Bo Tel：010-84205417，E-mail：thyroidus@163.com

ABSTRACT：Objective To establish a nomogram for predicting the risk of cervical lymph node metastasis in differentiated thyroid carcinoma （DTC）.Methods The patients with complete clinical data of DTC and cervical lymph node ultrasound and diagnosed based on pathological evidence from January 2019 to December 2021 were assigned into a training group （n=444） and a validation group （n=125）.Lasso regression was performed to screen the data with differences between groups，and multivariate Logistic regression to establish a prediction model with the factors screened out by Lasso regression.C-index and calibration chart were employed to evaluate the prediction performance of the established model.Results The predictive factors for establishing the model were lymph node short diameter≥0.5 cm，long-to-short-axis ratiolt;2，disappearance of lymph node hilum，cystic transformation，hyperechogenicity，calcification，and abnormal blood flow （all Plt;0.001）.The established model demonstrated a good discriminative ability，with the C index of 0.938 （95%CI=0.926-0.961） in the training group.Conclusion The nomogram established based on the ultrasound image features of cervical lymph nodes in DTC can accurately predict the risk of cervical lymph node metastasis in DTC.

Key words：differentiated thyroid carcinoma；lymph node metastasis；nomogram

Acta Acad Med Sin，2023，45（3）：355-360

頸部淋巴結轉移（cervical lymph node metastasis，CLNM）是甲狀腺癌最常見的轉移方式，發生率為15％～50％，其中隱匿性轉移高達70％～80％［1］。術前CLNM準確診斷對于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）患者非常重要，頸側區淋巴結轉移增加了甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者的局部復發風險，并降低了無瘤生存率［1-2］，在制訂甲狀腺癌切除方案和預測患者預后時需評估CLNM的情況。但目前超聲預測DTC CLNM風險尚無統一的影像學標準。本研究建立列線圖模型，旨在幫助臨床醫生更準確地判斷DTC患者是否存在CLNM，進而輔助臨床治療決策。

資料和方法

資料來源 2019年1月至2021年12月在中日友好醫院接受甲狀腺切除及淋巴結清掃術的患者。納入標準：（1）手術病理確診為DTC；（2）超聲檢查后8周內接受甲狀腺切除及頸部淋巴結清掃術。排除標準：（1）頸部淋巴結超聲檢查資料不完整；（2）超聲圖像不清晰。最終納入569例DTC患者，分為訓練組444例，驗證組125例。本研究經中日友好醫院倫理委員會批準，所有患者均豁免知情同意（2020-67-K380）。

方法 采用美國飛利浦公司EPIQ7、德國西門子公司S3000、日本佳能公司Aplio 500和中國邁瑞公司Resona 8彩色多普勒超聲診斷儀，使用10～14 MHz線陣探頭。于圖像存儲與傳輸系統工作站中收集患者頸部淋巴結超聲檢查資料，記錄淋巴結長徑、短徑、長短徑比值（long-to-short-axis ratio，L/S）、形態、回聲、淋巴結門是否消失、囊性變、鈣化及血流情況。由2名具有5年以上工作經驗的超聲科醫師共同評估淋巴結相關特征。

統計學處理 采用SPSS 20.0和R統計軟件，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和百分數表示，組間比較采用卡方檢驗。采用Lasso回歸分析從所有頸部淋巴結超聲特征中篩選預測效果最好的特征組合。采用多因素Logistic回歸分析結合Lasso回歸分析中選擇的特征，建立預測模型。繪制校準曲線，以評估CLNM列線圖模型的校準情況。采用一致性指數（C指數）對該模型的預測性能進行評價，并將列線圖模型在驗證組進行驗證。P＜0.05為差異有統計學意義。

結" 果

一般情況 444例訓練組中，轉移組253例，共385個淋巴結，男89例，女164例，平均年齡（40.30±13.05）歲（17～81歲）；非轉移組191例，共234個淋巴結，男52例，女139例，平均年齡（47.55±13.07）歲（18～79歲），兩組在短徑（P=0.003）、L/S（Plt;0.001）、囊性變（Plt;0.001）、高回聲（Plt;0.001）、淋巴結門消失（Plt;0.001）、形態（Plt;0.001）、鈣化（Plt;0.001）和異常血流（Plt;0.001）方面差異具有統計學意義（表1、圖1）。125例驗證組中，轉移組75例，共81個淋巴結，男31例，女44例，平均年齡（40.45±12.63）歲（19～69歲）；非轉移組50例，共52個淋巴結，男28例，女22例，平均年齡（47.99±12.37）歲（22～73歲）。

超聲特征選擇 對訓練組619個淋巴結的超聲特征進行Lasso回歸分析結果顯示，除形態不規則（OR=1.638，95%CI=0.409～8.104，P=0.496）外，淋巴結短徑（OR=0.144，95%CI=0.084～0.240，Plt;0.001）、L/S（OR=4.738，95%CI=2.698～8.521，Plt;0.001）、淋巴結門消失（OR=4.012，95%CI=2.403～6.797，Plt;0.001）、囊性變（OR=16.936，95%CI=0.030～33.842，Plt;0.001）、高回聲（OR=6.953，95%CI=3.890～12.843，Plt;0.001）、鈣化（OR=9.448，95%CI=3.604～30.292，Plt;0.001）及異常血流（OR=12.319，95%CI=6.905～22.890，Plt;0.001）均為DTC的風險因素（圖2）。

預測模型的建立 納入淋巴結短徑≥0.5 cm、L/Slt;2、淋巴結內高回聲、淋巴結門消失、囊性變、鈣化、異常血流（周邊/混合）建立DTC CLNM預測模型，以列線圖表示（圖3）。

評估CLNM風險列線圖模型 用于預測DTC CLNM風險的列線圖的校準曲線在訓練組中顯示出良好的一致性，C指數為0.938（95%CI=0.926～0.961）（圖4A）；在驗證組中也顯示出較良好的一致性，C指數為0.934（95%CI=0.917～0.958）（圖4B）。

討" 論

DTC主要包括PTC和濾泡狀癌，總體預后良好，其中PTC的10年生存率可達90%以上，然而，50% PTC患者存在CLNM，處理不當可能對長期生存率造成一定影響［3-5］。美國甲狀腺協會2015年修訂的指南強調發現CLNM的重要性，提出頸部淋巴結的數量和大小是PTC復發的預測因子［6］。并推薦所有甲狀腺惡性腫瘤患者常規術前應進行超聲檢查［7］。超聲是評價甲狀腺癌CLNM的首選方法，而CLNM的存在與否嚴重影響治療方案的選擇（尤其是手術方法）［8］。但目前通過頸部淋巴結的超聲特征評估DTC CLNM的風險尚無統一的標準。列線圖通過數字可視化提高了應用的準確性，提供了更易于理解的界面，以更好地支持臨床決策，近些年在腫瘤學研究中得到廣泛應用［9-10］。本研究嘗試建立列線圖模型，旨在幫助臨床醫生更準確地判斷DTC患者是否存在CLNM。

本組研究人群女性偏多，與既往研究報道的女性發病率較高結果相似［11］。DTC有明顯的區域CLNM傾向［12-13］，最常發生在靠近甲狀腺中央區域，超聲檢查時應按照頸部淋巴結分區規范掃查，避免遺漏。評估淋巴結大小的常用方法包括測量短徑、長徑、體積以及計算L/S。有研究提示淋巴結L/Slt;2診斷淋巴結轉移的敏感度為24%～80%，特異度為71%～89%。本研究結果顯示，淋巴結短徑≥0.5 cm、L/Slt;2均為DTC的風險因素。

DTC CLNM的聲像圖特征主要表現為高回聲、微鈣化、淋巴結門消失、囊性變和血管分布異常（周邊或周邊及內部混合血管模式）。Shin等［14］和Leboulleux等［15］研究顯示點狀鈣化和囊性變診斷DTC CLNM具有非常高的特異度（均為100%），但敏感度較低（分別為46%和11%）；淋巴結門消失診斷DTC CLNM的敏感度為88%～93%，特異度為53%～90%；高回聲診斷DTC CLNM的敏感度為55%～86%，特異度為70%～95.5%；異常血管分布診斷DTC CLNM的敏感度為53%～86%、特異度為82%～95%［16-18］。本研究Lasso回歸分析結果顯示，淋巴結門消失、囊性變、高回聲、鈣化及異常血流均為DTC的潛在風險因素。頸側區囊性淋巴結轉移與腫瘤的侵襲性行為有關，是患者無病生存的獨立預后因素［19］，本研究列線圖中也顯示淋巴結囊性變的分值最高。

然而，僅僅根據某個單獨的超聲特征診斷DTC CLNM的準確性較低，例如，橋本甲狀腺炎的頸部中央淋巴結反應性增生形狀可接近圓形；淋巴結肉芽腫感染和鱗狀細胞癌的淋巴結轉移都可能引起微鈣化；某些形式的化膿性淋巴結炎也可表現為淋巴結內囊性變，均易誤診為轉移淋巴結。甲狀腺轉移淋巴結的超聲特征與組織學結構密切相關，鏡下轉移淋巴結高回聲部分為濾泡結構［4］。然而，脂肪細胞的大小與濾泡相似，也可以形成聲學界面。因此，當甲狀腺癌患者頸部淋巴結出現結節性高回聲時，需要仔細鑒別淋巴結是否存在局灶性脂肪變性。此外，甲狀旁腺也表現為高回聲，要注意與CLMN鑒別［20］。轉移淋巴結通常表現為周邊或偏心型血管分布，主要是因為腫瘤血管的增殖和腫瘤分泌的血管生成因子導致的血管分流。但組織細胞性壞死性淋巴結炎和結核性淋巴結炎也會出現類似表現［21］。因此，對于DTC應進行規范、多切面、詳細地頸部淋巴結掃查，結合多個指標評估CLNM，同時注意與其他疾病的鑒別。

Elsholtz等［22］通過CT、MRI影像特征對淋巴結進行風險分類，構建了轉移淋巴結的影像報告和數據系統。林文金等［23］對頸部淋巴結短徑增大、邊緣不規則、邊界不清、高回聲、微鈣化、囊性變及異常血流信號的特征進行賦分，構建甲狀腺癌轉移淋巴結超聲影像報告和數據系統。本研究建立并驗證了一種新的評估工具，采用7個頸部淋巴結的超聲聲像圖特征構建列線圖，結果顯示該列線圖具有良好的鑒別能力和校準能力，不需要額外估測賦分值，便于術前準確評估甲狀腺癌CLNM風險。

本研究存在一些局限性：首先，收集的病例數據來自于同一家醫院，模型的泛化能力還有待驗證。其次，危險因素分析沒有包括所有影響CLNM的潛在因素。此外，本研究未納入術后、其他惡性腫瘤的CLNM及淋巴瘤患者。

綜上，本研究結果顯示，基于DTC頸部淋巴結超聲聲像圖特征構建列線圖模型，包括淋巴結短徑≥0.5 cm、L/Slt;2、淋巴結門消失、囊性變、高回聲、鈣化及異常血流，可以較準確地評估DTC CLNM風險，輔助臨床提供更精確的診療方案。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-07-22）