西藏地區手術切除結直腸癌病理類型及錯配修復蛋白、人表皮生長因子受體2、Pan-TRK表達和Eostein-Barr病毒感染情況分析

摘要：目的 分析西藏地區手術切除結直腸癌的病理類型及錯配修復蛋白、人表皮生長因子受體2（HER2）、Pan-TRK表達和Epstein-Barr病毒（EBV）感染情況，為西藏地區結直腸癌患者精準診療提供依據。方法 選取2013年12月至2021年7月西藏自治區人民醫院病理科存檔的經手術切除確診的結直腸癌病例79例，收集患者臨床和病理資料，采用免疫組織化學染色檢測錯配修復蛋白、HER2、Pan-TRK的表達，并對HER2表達在2+及以上病例進行HER2基因熒光原位雜交檢測，采用EBV編碼小RNA原位雜交檢測EBV感染情況。結果 79例手術切除結直腸癌病例，男女比例1.26∶1，平均年齡（57.06±12.74）歲（24～83歲），其中4例接受術前新輔助化療。57例（57/79，72.15%）為結腸占位（31例為右半結腸，26例為左半結腸），22例（22/79，27.85%）為直腸占位；腫瘤最大徑1～20 cm，平均（6.61±3.33）cm。75例（75/79，94.94%）為腺癌。21例高度腫瘤出芽的病例中12例（12/21，57.14%）出現淋巴結轉移，23例中度腫瘤出芽的病例中13例（13/23，56.52%）出現淋巴結轉移，31例低度腫瘤出芽的病例中2例（2/31，6.45%）出現淋巴結轉移，中、高度與低度腫瘤出芽之間的淋巴結轉移率差異均有統計學意義（P均lt;0.001）。10例（10/65，15.38%）錯配修復蛋白表達缺失，其中5例MSH2和MSH6同時表達缺失，4例MLH1和PMS2同時表達缺失，1例MSH6表達缺失；65例Pan-TRK表達均為陰性；60例HER2表達結果為0或1+，5例為2+，HER2基因熒光原位雜交檢測均未見陽性信號，EBV編碼小RNA原位雜交檢測1例（1/65，1.54%）陽性。結論 西藏地區手術切除結直腸癌病例以右半結腸非特殊型腺癌最多見，15%的病例存在錯配修復蛋白缺陷，EBV相關性結直腸癌少見，罕見Pan-TRK表達及HER2基因擴增，中、高度腫瘤出芽的結直腸癌病例更容易發生淋巴結轉移。

關鍵詞：西藏地區；結直腸癌；病理類型；錯配修復蛋白；人表皮生長因子受體2；Pan-TRK；Epstein-Barr病毒

中圖分類號： R735.3+4" 文獻標志碼： A" 文章編號：1000-503X（2023）03-0422-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15343

Pathological Types，Expression of Mismatch Repair Protein，Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，and Pan-TRK，and Eostein-Barr Virus Infection in Patients With Colorectal Cancer Resected in Tibet

LUO Hanhuan1，HUO Zhen2，BIANbazhaxi3，WANG Qian1，DUObula1，NImazhuoma1，DA Zhen1，GUO Pingping1

1Department of Pathology，Tibet Autonomous Region People’s Hospital，Lhasa 850000，China

2Department of Pathology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

3Department of General Surgery，Tibet Autonomous Region People’s Hospital，Lhasa 850000，China

Corresponding author：HUO Zhen Tel：010-69159365，E-mail：huozhen1976@126.com

ABSTRACT：Objective To study the pathological types，expression of mismatch repair protein，human epidermal growth factor receptor 2（HER2），and Pan-TRK，and Epstein-Barr virus（EBV）infection in patients with colorectal cancer resected in Tibet.Methods A total of 79 patients with colorectal cancer resected in Tibet Autonomous Region People’s Hospital from December 2013 to July 2021 were enrolled in this study.The clinical and pathological data of the patients were collected.The expression of mismatch repair protein，HER2，and Pan-TRK was detected by immunohistochemical（IHC）staining，and detection of HER2 gene by fluorescence in situ hybridization（FISH）in the patients with HER2 IHC results of 2+ or above.EBV was detected by in situ hybridization with EBV-encoded small RNA.Results A total of 79 colorectal cancer patients were included in this study，with the male-to-female ratio of 1.26∶1 and the mean age of（57.06±12.74）years（24-83 years）.Among them，4 patients received preoperative neoadjuvant therapy.Colonic cancer and rectal cancer occurred in 57（57/79，72.15%，including 31 and 26 in the right colon and left colon，respectively）and 22（22/79，27.85%）patients，respectively.The maximum diameter of tumor varied within the range of 1-20 cm，with the mean of（6.61±3.33）cm.Among the 79 colorectal cancer patients，75（75/79，94.94%）patients showed adenocarcinoma.Lymph node metastasis occurred in 12（12/21，57.14%）out of the 21 patients with severe tumor budding，13（13/23，56.52%）out of the 23 patients with moderate tumor budding，and 2（2/31，6.45%）out of the 31 patients with mild tumor budding，respectively.The lymph node metastasis rate showed differences between the patients with severe/moderate tumor budding and the patients with mild tumor budding（all Plt;0.001）.The IHC staining showed that mismatch repair protein was negative in 10（10/65，15.38%）patients，including 5 patients with both MSH2 and MSH6 negative，4 patients with both MLH1 and PMS2 negative，and 1 patient with MSH6 negative.Pan-TRK was negative in 65 patients.The IHC results of HER2 showed 0 or 1+ in 60 patients and 2+ in 5 patients.FISH showed no positive signal in the 5 patients with HER2 IHC results of 2+.The detection with EBV-encoded small RNA showed positive result in 1（1/65，1.54%）patient.Conclusions Non-specific adenocarcinoma of the right colon is the most common in the patients with colorectal cancer resected in Tibet，and 15% of the patients showed mismatch repair protein defects.EBV-associated colorectal carcer is rare，Pan-TRK expression and HER2 gene amplification are seldom.The colorectal cancer patients with moderate and severe tumor budding are more likely to have lymph node metastasis.

Key words：Tibet；colorectal cancer；pathological type；mismatch repair protein；human epidermal growth factor receptor 2；Pan-TRK；Epstein-Barr virus

Acta Acad Med Sin，2023，45（3）：422-428

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，發病率和死亡率逐年上升，嚴重危害人民的健康和生命。由于目前篩查、手術方式的改進以及化療和免疫治療等綜合治療手段的應用，結直腸癌患者的預后生存期明顯延長［1］。隨著免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）和分子檢測技術的發展，結直腸癌的組織和分子病理診斷更加精準。西藏地區結直腸癌研究起步較晚，但其發病率位居本地區惡性腫瘤的第5位［2］，急需開展針對當地藏族人群結直腸癌的相關病理研究，以便為患者提供精準病理診斷和個性化治療，使患者最大化獲益。本研究納入2013年12月至2021年7月西藏自治區人民醫院經手術切除病理確診的結直腸癌病例，采用光鏡、IHC、原位雜交和熒光原位雜交等方法，總結分析西藏高原地區藏族人群結直腸癌的病理特征及錯配修復蛋白、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、Pan-TRK表達和Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染情況，為西藏地區結直腸癌患者精準診療提供依據。

資料和方法

資料來源 收集2013年12月至2021年7月西藏自治區人民醫院病理科存檔的經手術切除確診的結直腸癌病例79例，并查閱臨床和病理資料。本研究通過西藏自治區人民醫院倫理委員會審批（倫理審查編號：ME-TBHP-KJ-23-03）。

方法 所有病理切片由2名病理科副主任醫師重新閱片，按照2019年世界衛生組織消化系統腫瘤分類標準［3］進行病理分型及分級。采用IHC EnVision法檢測Pan-TRK（克隆號：EPR17341，美國Abcam公司）、HER2（克隆號：4B5，羅氏診斷產品有限公司）和錯配修復蛋白（安必平醫藥科技股份有限公司）的表達，包括MSH2（克隆號：LBP2-MSH-2）、MSH6（克隆號：LBP2-MSH-6）、MLH1（克隆號：LBP1-MLH-1）、PMS2（克隆號：LBP2-PMS-2），同時設立陰性和陽性對照。

圖像判讀 錯配修復蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）結果判讀參考文獻［4］，腫瘤細胞核出現棕褐色顆粒為陽性，未出現棕褐色顆粒為陰性，同時內對照的細胞核需出現棕褐色顆粒。Pan-TRK細胞質出現棕褐色顆粒判讀為陽性，未出現棕褐色顆粒為陰性。HER2結果判讀參考2016年胃癌HER2檢測指南［5］，具體判讀如下：（1）3+：≥10％腫瘤細胞基底側膜、側膜或完全性膜強染色；（2）2+：≥10％腫瘤細胞有弱到中度的基底側膜、側膜或完全性膜染色；（3）1+：≥10％腫瘤細胞微弱或隱約可見膜染色，僅有部分細胞膜染色；（4）0：無反應或＜10%腫瘤細胞膜染色。0和1+判讀為HER2陰性，3+判讀為HER2陽性，2+判讀為HER2可疑陽性或不確定，需進一步行HER2基因熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測，大于50％的腫瘤細胞HER2/第17號染色體著絲粒比值≥2.0提示HER2基因擴增。EBV編碼小RNA（EBV-encoded small RNA，EBER）原位雜交檢測探針試劑盒購于徠卡顯微系統（上海）貿易有限公司，按照說明書方法進行操作，細胞核出現棕褐色顆粒為陽性，未出現棕褐色顆粒為陰性，細胞質和細胞膜在核分裂時陽性著色視為陰性［6］。由2名病理醫師采用雙盲法獨立對檢測結果進行判讀，判讀結果不一致的病例經共同閱片討論達成一致。

統計學處理 采用SPSS 25.0統計軟件，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距表示；分類變量以頻數和頻率表示。不同腫瘤出芽程度的淋巴結轉移率差異比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結" 果

一般情況 79例西藏自治區人民醫院手術切除結直腸癌患者中，男44例，女35例，男女比例為1.26∶1，平均年齡（57.06±12.74）歲（24～83歲），其中58例（58/79，73.42%）年齡≥50歲，均為藏族。57例（57/79，72.15%）為結腸占位（31例為右半結腸，26例為左半結腸），22例（22/79，27.85%）為直腸占位。所有病例均進行腫瘤根治切除手術，其中4例術前接受新輔助化療。

病理特征

大體表現：79例均為單發病灶，腫瘤最大徑1～20 cm，平均（6.61±3.33）cm，其中50例（50/79，63.29%）腫瘤最大徑≥5 cm，29例（29/79，36.71%）腫瘤最大徑lt;5 cm；大體類型上，29例（29/79，36.71%）為潰瘍型，24例（24/79，30.38%）為隆起型，17例（17/79，21.52%）為隆起-潰瘍型，9例（9/79，11.39%）為巨塊息肉型。腫瘤切面灰白、實性、質地中等或糟脆，部分病例可見出血和壞死。3例合并腺瘤。

鏡下表現：79例患者腫瘤組織學類型上，75例（75/79，94.94%）為腺癌（圖1A），1例（1/79，1.27%）為腺鱗癌（60%中分化鱗癌和40%黏液腺癌成分）（圖1B、C），1例（1/79，1.27%）為未分化癌，1例（1/79，1.27%）為小細胞癌，1例（1/79，1.27%）為混合性腺癌和小細胞癌（35%小細胞癌和65%低分化腺癌成分）。75例腺癌中，38例（38/75，50.67%）為非特殊型腺癌，其中13例伴有多少不等的黏液腺癌和/或印戒細胞癌成分（黏液和/或印戒細胞癌成分占比均lt;50%）；16例（16/75，21.33%）出現微乳頭狀結構（圖1D），顯微鏡下見腫瘤細胞呈簇狀，伴細胞周圍收縮腔隙，并可見極向翻轉，比例均超過5%；9例（9/75，12.00%）為黏液腺癌，8例（8/75，10.67%）為腺瘤樣腺癌，2例（2/75，2.67%）為印戒細胞癌，2例（2/75，2.67%）為髓樣癌，未見鋸齒型腺癌。腫瘤分化程度上，13例（13/79，16.46%）為高分化，20例（20/79，25.31%）為中分化，45例（45/79，56.96%）為低分化，1例（1/79，1.27%）為未分化。79例均為浸潤性癌，13例（13/79，16.46%）侵及黏膜下層或固有肌層，66例（66/79，83.54%）穿透固有肌層至漿膜下或侵及鄰近器官。腫瘤出芽方面，75例未進行術前新輔助化療的病例中，21例（21/75，28.00%）為高度出芽（圖1E），23例（23/75，30.67%）為中度出芽，31例（31/75，41.33%）為低度出芽。27例（27/79，34.18%）病例發現淋巴結轉移（N1a 5例、N1b 7例、N2a 7例、N2b 8例），37例（37/79，46.84%）可見脈管內瘤栓，10例（10/79，12.66%）可見神經侵犯。

IHC、FISH和原位雜交結果 65例病例進行IHC染色，55例（55/65，84.62%）錯配修復蛋白表達陽性，10例（10/65，15.38%）錯配修復蛋白表達缺失，其中5例（5/10，50.00%）MSH2和MSH6同時表達缺失（圖2A、B），4例（4/10，40.00%）MLH1和PMS2同時表達缺失，1例（1/10，10.00%）MSH6表達缺失。65例Pan-TRK表達均為陰性（圖2C）。60例HER2表達0或1+，5例2+（圖2D）。5例HER2表達2+病例進一步行FISH檢測，結果顯示均未見陽性信號。EBER檢測結果顯示1例（1/65，1.54%）為彌漫陽性（圖3），64例（64/65，98.46%）為陰性。

腫瘤出芽程度與淋巴結轉移情況比較 21例高度腫瘤出芽的病例中12例（12/21，57.14%）、23例中度病例中13例（13/23，56.52%）、31例低度病例中2例（2/31，6.45%）出現淋巴結轉移，低度與中、高度腫瘤出芽之間的淋巴結轉移率差異均有統計學意義（χ2=16.500，Plt;0.001；χ2=16.351，Plt;0.001），中度和高度腫瘤出芽之間的差異無統計學意義（χ2=0.002，P=0.967）。

討" 論

我國結直腸癌發病率位居惡性腫瘤第3位，死亡率位居第5位［7］，其發病率和死亡率呈逐年遞增趨勢。結直腸癌的發生發展可能與遺傳、肥胖、環境、生活方式等有關［3］。隨著西藏地區經濟發展以及生活方式的改變，惡性腫瘤的發病特點也在發生變化［2］，本研究收集西藏自治區人民醫院近8年的結直腸癌病例，病例數明顯呈逐年上升趨勢。

本研究結果顯示西藏地區藏族人群結直腸癌病例近3/4患者超過50歲，男女比例1.26∶1，與國內文獻報道的男女比例（1.37∶1）較一致［8］。本組病例95%為腺癌，其中近一半為非特殊型腺癌，其次為微乳頭狀癌，而一些少見的類型如腺鱗癌、未分化癌、小細胞癌及混合性腺癌和小細胞癌也可見到。2010年WHO消化系統腫瘤分類中首次將微乳頭狀癌列為結直腸腺癌的1個新亞型，屬于高度惡性腫瘤，易局部復發，且淋巴結轉移率高，患者生存期明顯縮短［3］。本組微乳頭狀癌占全部腺癌的21.33%，明顯高于吳國標等［9］報道的8.67%。由于其預后差，需引起病理醫師的高度重視，防止漏診，在日常病理診斷報告中明確微乳頭狀癌成分及其占比，為臨床醫師提供參考依據。

除了組織學分型，腫瘤出芽、神經及脈管侵犯、瘤栓等組織學表現也與預后密切相關。腫瘤出芽指腫瘤浸潤的最前沿間質中出現的散在腫瘤細胞群，其分化狀態差，異型性大，多呈單個腫瘤細胞或小于5個的小灶狀腫瘤細胞群。根據熱點區域腫瘤出芽數量的不同，將其分為低、中、高度，出芽數分別為0～4、5～9、≥10個（×20視野，即0.785 mm2區域）［10］。研究發現腫瘤出芽是結直腸癌患者預后的獨立危險因素［11］。本研究結果顯示，高度腫瘤出芽的病例占28.00%，低于文獻報道的38.89%［10］，且中、高度腫瘤出芽的病例更容易發生淋巴結轉移。在內鏡黏膜下剝離術切除的早期結直腸癌病例中，發現腫瘤出芽是需要追加根治性手術的評估標準之一［12］，這就要求病理醫師能夠熟練掌握腫瘤出芽的病理診斷要點。西藏地區肛腸鏡篩查率較低，部分患者就診時已發生遠處轉移或者腸梗阻，預后較差，本組病例T3和T4期患者占到80%以上，1/3患者手術時已發生淋巴結轉移，說明當地結直腸癌患者就診手術時間偏晚，需要增加宣教提高此類患者的早期就診率。

近年研究顯示正常的錯配修復功能對維持機體的基因組穩定十分重要。當錯配修復蛋白因各種致病事件表達缺失時，即為錯配修復功能缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR），此時無法修復DNA錯配的錯誤，促進腫瘤的發生發展。錯配修復蛋白通過形成蛋白復合物發揮錯配修復功能，MLH1和PMS2、MSH2和MSH6通常成對缺失［13］。目前，常規通過IHC方法來檢測錯配修復蛋白表達，或聚合酶鏈反應檢測微衛星不穩定性來反映患者的錯配修復功能，dMMR與高度微衛星不穩定的一致性gt;90%。文獻報道在結直腸癌中用IHC方法檢測到dMMR的占比為7.6%～15.0%［14-15］，本組研究中占比為15.38%，略高于文獻報道。本組研究中出現的錯配修復表達異常類型主要為MSH2/MSH6聯合缺失，而部分研究報道MLH1/PMS2聯合缺失更常見［14，16］。

神經營養因子受體酪氨酸激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別編碼TRKA、TRKB、TRKC［17］。2018年11月美國食品藥品監督管理局批準了拉羅替尼用于治療攜帶NTRK基因融合的實體腫瘤，這是首款針對特定基因突變的抗癌藥物［18］。文獻報道結直腸癌NTRK基因融合比例為0.16%～0.31%［19-20］，雖然發生率低，但這部分患者可能受益于NTRK靶向治療。目前中國人群結直腸癌病例NTRK基因融合的大規模研究較少。濮曉紅等［21］報道1.57%的國內結直腸癌病例檢測到NTRK基因融合，其發生率高于西方人群，且攜帶dMMR的腫瘤其NTRK基因融合的比例遠高于無錯配修復缺陷的腫瘤。目前用于檢測NTRK基因融合的技術包括IHC、FISH、逆轉錄聚合酶鏈反應、新一代測序等，其中IHC檢測Pan-TRK對發現NTRK基因融合具有較好的篩查作用［22］。本研究對65例病例進行Pan-TRK IHC染色，結果顯示全部病例Pan-TRK表達均為陰性，后續將進一步進行NTRK基因融合檢測。

EBV感染與消化道腫瘤的關系日益受到重視。隨著國內外學者對EBV相關胃癌的深入研究，發現EBV感染后一些宿主基因突變與產物表達和胃癌的發生及發展密切相關［23］。本團隊既往研究發現西藏地區手術切除確診胃癌的藏族患者中EBV相關性胃癌占比為12%，高于內地報道［24］。目前部分學者認為EBV與結直腸腫瘤可能存在相關性［25］。本研究對藏族人群結直腸癌病例的EBV感染情況進行分析，EBER結果顯示65例病例中1例為EBV相關性結直腸癌，僅占1.54%，提示西藏地區結直腸癌病例與EBV感染相關性較低。

HER2在人體正常組織中不表達或微量表達，當HER2基因受到致癌因子刺激并激活后，基因擴增導致其編碼產物HER2蛋白過表達，進而驅動細胞增殖、侵襲和代謝功能，最終促進腫瘤細胞的擴散［26］。HER2基因擴增的乳腺癌和胃癌患者可從HER2靶向藥物治療中獲益［27］。國內外對于HER2在結直腸癌中的表達陽性率及臨床意義存在較大分歧，不同研究報道顯示結直腸癌患者HER2表達陽性率為1.6%～70.9%［28-29］。本研究65例病例中60例HER2表達陰性，5例（7.69%）表達2+，FISH檢測均未見陽性信號，提示HER2基因擴增在西藏地區結直腸癌病例中罕見。

綜上，本研究結果表明，西藏地區藏族患者手術切除病理確診的結直腸癌病例中，50歲以上男性患者略多見，大部分病例手術時分期偏晚，病理分期為T3或T4期，約1/3患者出現淋巴結轉移。右半結腸非特殊型腺癌最多見，15%的病例存在錯配修復蛋白缺陷，EBV相關性結直腸癌少見，Pan-TRK蛋白表達和HER2基因擴增罕見。中、高度腫瘤出芽的結直腸癌病例更容易發生淋巴結轉移。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-10-17）