膀胱癌淋巴結轉移術前評估研究進展

摘要：膀胱癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤，相對于淋巴結陰性的患者，淋巴結陽性患者預后極差。術前淋巴結狀態的準確評估可為治療決策提供有用信息，如盆腔淋巴結清掃范圍和新輔助化療的應用等。然而當前臨床主要依靠影像學檢查與病理檢查對膀胱癌患者的淋巴結狀態進行評估，但敏感性較低，易導致部分患者分期過高或分期不足。針對膀胱癌淋巴結轉移的術前精準評估問題，本文著重從臨床診斷、影像學方法、影像組學以及基因組學等方法進行回顧分析，并對術前從不同層面預測膀胱癌淋巴結轉移方法的應用前景進行展望。

關鍵詞：膀胱癌；淋巴結轉移；盆腔淋巴結清掃；新輔助化療；影像組學

中圖分類號： R737.14；R445" 文獻標志碼： A" 文章編號：1000-503X（2023）03-0464-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15333

Research Progress in Preoperative Evaluation of Lymph Node Metastasis of Bladder Cancer

WANG Lijuan1，2，LIU Zixiao1，2，HU Wei3，LIU Yang1，2，QIN Weijun3，XU Xiaopan1，2，LU Hongbing1，2

1Department of Military Medical Information Technology，Air Force Medical University，Xi’an 710032，China

2Shaanxi Provincial Key Laboratory of Biological Electromagnetic Detection and Intelligent Perception，Xi’an 710032，China

3Department of Radiology，Xijing Hospital，Air Force Medical University，Xi’an 710032，China

Corresponding author：LU Hongbing Tel：029-84711411，E-mail：luhb@fmmu.edu.cn；

XU Xiaopan Tel：029-84774840，E-mail：alexander-001@163.com

ABSTRACT：Bladder cancer is a common malignant tumor of the urinary system.The prognosis of patients with positive lymph nodes is worse than that of patients with negative lymph nodes.An accurate assessment of preoperative lymph node statushelps to make treatmentdecisions，such as the extent of pelvic lymphadenectomy and the use of neoadjuvant chemotherapy.Imaging examination and pathological examination are the primary methods used to assess the lymph node status of bladder cancer patients before surgery.However，these methods have low sensitivity and may lead to inaccuate staging of patients.We reviewed the research progress and made an outlook on the application of clinical diagnosis，imaging techniques，radiomics，and genomics in the preoperative evaluation of lymph node metastasis in bladder cancer patients at different stages.

Key words：bladder cancer；lymph node metastasis；pelvic lymphadenectomy；neoadjuvant chemotherapy；radiomics

Acta Acad Med Sin，2023，45（3）：464-470

膀胱癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤，位居全球癌癥死亡率第9位，居男性發病率第6位，其中，淋巴結轉移是膀胱癌發展及復發的重要原因［1-2］。膀胱癌患者發生淋巴結轉移時，患者的5年生存率將會明顯下降（60%比15%～31%），淋巴結轉移陰性患者復發的概率遠低于陽性患者的概率（30%比80%）［3-4］。同時，術前淋巴結轉移評估對治療策略的選擇具有指導作用，尤其對術前新輔助化療的應用及術中盆腔淋巴清掃范圍的選擇等具有重要意義［2，4］。

目前，術前膀胱癌患者的淋巴結狀態主要依靠影像進行診斷，如CT和MRI，對淋巴結位置、大小、形狀和內部結構進行觀察，短徑大于10mm是目前臨床普遍認可的淋巴結轉移的判別標準［2］，但臨床上很多正常大小的淋巴結已經發生轉移。術前病理也常用于判斷膀胱癌患者的淋巴結狀態，但由于存在病理異質性，診斷結果存在較高的假陰性，術前診斷為陰性的膀胱癌患者中大約25%～30%已經發生淋巴結轉移［3］。因此，多個研究團隊正在探索新的方法對術前淋巴結轉移進行評估，如影像組學、基因組學等。改善膀胱癌患者淋巴結轉移的術前評估手段對于準確診斷、治療選擇和預后評估均具有重要意義。

膀胱癌淋巴結轉移對治療策略影響

淋巴結轉移對盆腔清掃范圍的影響 準確的術前淋巴結分期對于確定盆腔淋巴結清掃范圍、選擇適合新輔助化療的候選者具有重要意義。目前，美國國家癌癥綜合網膀胱癌指南建議［5］，盆腔淋巴結清掃應被視為根治性膀胱切除術的重要組成部分，但在行根治性膀胱切除術時盆腔淋巴結清掃的范圍一直是一個有爭議的問題［3，5］。一些研究表明，與標準盆腔淋巴結清掃的范圍相比，部分膀胱癌患者將從擴大盆腔淋巴結清掃中獲益［6］。一項隨機臨床試驗顯示［7］，在接受根治性膀胱切除術治療的膀胱癌患者中，與局限的盆腔淋巴結清掃術相比，擴大的盆腔淋巴結清掃術可以減少死亡事件的發生。顯然，患有淋巴結轉移的患者可能會受益于擴大盆腔淋巴結清掃。因此，準確預測術前淋巴結狀態可能有助于在膀胱切除術中確定盆腔淋巴結清掃范圍，并為預后提供有用信息，從而減輕患者疾病治療負擔［4，8］。

淋巴結轉移對新輔助化療選擇影響 多項研究表明［9-11］，新輔助化療更適用于局部晚期膀胱癌或微轉移的患者。Cha等［11］收集了從2000～2010年的1484名患者，發現膀胱癌淋巴結陽性患者接受輔助化療后的3年無復發生存率高達60%，而接受新輔助化療后的3年無復發生存率僅為26%。在Zamboni等［12］的一項多中心研究中發現新輔助化療對膀胱癌分期為cT3-T4且淋巴結為陰性的患者獲益更多。Del Bene等［13］對新輔助化療和輔助化療的效果進行了對比發現接受新輔助化療后的淋巴結陰性患者5年無疾病生存期和總生存率更長（5年無疾病生存期率47%比9%；5年總生存率51%比25%）。這些研究表明新輔助化療更適用于淋巴結陰性的膀胱癌患者，當發生淋巴結轉移時，輔助化療或成為治療首選策略。

基于影像的膀胱癌患者淋巴結轉移診斷研究

淋巴結轉移的影像學評估 目前，對比增強CT是術前評估淋巴結分期的標準臨床程序。基于常規CT、MRI影像學檢查［14-16］，在預測膀胱癌淋巴結轉移方面主要關注淋巴結的大小、形狀和內部結構，目前臨床上將淋巴結短徑≥10mm認定為淋巴結轉移［2，16］，但由于常規影像檢查的敏感性較低（31%～45%），導致假陰性較高（25%）［3］。Li等［15］回顧性地分析CT和MRI在檢測盆腔淋巴結轉移中的診斷性能，發現在184個轉移性淋巴結中，82個影像學檢測僅51個被確認為陽性。影像學檢查檢測到的轉移性淋巴結數量占經病理學驗證的27.7%，遠少于病理學檢測到的轉移性淋巴結，這表明常規的影像學檢查容易漏診轉移性淋巴結。Horn等［17］對231名未接受根治性膀胱切除術和盆腔淋巴結切除術患者的CT影像進行統計分析，發現CT的敏感性僅為52.6%，這可能是因為CT成像的軟組織對比度低，對于大小變化不大的淋巴結轉移檢測能力不足導致的。Woo等［18］最近的一項薈萃分析發現，MRI識別膀胱癌轉移淋巴結的特異性盡管高達94%，但綜合敏感性僅為56%。Salminen等［19］報告MRI敏感性范圍為40.7%～86%。由于無法檢測與微轉移有關的淋巴結，僅以尺寸大小作為檢測標準缺乏準確性，在膀胱癌患者中超過90%的正常大小的轉移性淋巴結短軸徑≤5mm，表明MRI在淋巴結評估中的能力有限［14］。綜上所述，常規的影像學檢查在判斷淋巴結轉移方面的性能有待提高。

最近多項研究表明PET/CT可用來區分淋巴結的良惡性［20-22］。Girard等［20］采用18F-FDG PET/CT，結合最大標準化攝取值和軸位淋巴結大小評估的方法，對61例膀胱癌患者術前的1012個淋巴結進行綜合評估，發現PET/CT診斷準確率達84%，表明PET/CT可提高膀胱癌患者術前淋巴結分期的診斷準確性。Jeong等［22］進行的前瞻性研究和薈萃分析表明，PET/CT合并敏感性為47%～70%，特異性為87%～100%。Thomas等［23］在一項多中心前瞻性研究中發現68Ga-PASM-11PET/CT在術前檢測盆腔淋巴結轉移敏感性僅為40%，Dekalo等［24］在一項小數據的回顧性研究中發現68Ga-PASM PET/CT在術前檢測盆腔淋巴結轉移敏感性為68%。上述研究表明目前PET/CT對淋巴結轉移的檢測敏感性仍不夠高，容易漏診陽性淋巴結，并且由于PET/CT空間分辨率有限，在檢測非腫大陽性淋巴結時（＜5 mm）的準確性較低，易造成假陰性判斷。

淋巴結轉移的影像組學和深度學習分析 鑒于傳統影像技術在術前識別淋巴結轉移方面的局限性，通過高通量提取影像中的高維數據構建分類預測模型的方法在預測淋巴結轉移方面已顯示出極大潛力［25-26］。如采用紋理分析和傳統機器學習方法，包括支持向量機、邏輯回歸、樸素貝葉斯和線性判別分析，對惡性和良性淋巴結進行檢測，最佳受試者工作特征曲線下的面積（area under the curve，AUC）可達89%［27-29］。Song等［30］則采用基于XGBoost的分類器，對PET/CT圖像中的惡性淋巴結進行檢測，其特異性高達93%，但敏感性僅為55.8%。

針對膀胱癌，目前僅有中山大學林天歆團隊基于118名患者數據，結合增強CT影像組學特征和CT報告的淋巴結狀態，通過Lasso-Cox模型篩選出9個與淋巴結轉移相關的特征，并構成影像組學列線圖，該模型在訓練集上獲得的AUC為92.62%，驗證集上AUC為89.86%［26］，在淋巴結轉移預測上顯示出良好的準確性。該團隊另一項基于膀胱MRI的淋巴結轉移影像組學研究中，也采用類似方法構建了影像組學列線圖，最終在驗證集中的AUC達89.02%［25］，這兩項研究結果表明影像組學方法在術前評估膀胱癌患者的淋巴結狀態方面同樣具有巨大潛力。但目前兩種列線圖主要基于人工提取的腫瘤影像特征并結合人工判斷，考慮其病例數較少且來自單一中心，影像組學模型的泛化性需進一步提升［31］。

深度學習技術在淋巴結檢測及分類中也得到了初步應用［32-35］。Tekchandani［35］在與Pham［29］使用同一共同數據集的情況下基于深度卷積神經網絡模型對淋巴結的良惡性進行了分類，在沒有任何手工特征提取和數據擴充方法的情況下，準確率達到63.14%。Jeong等［34］采用8個深度卷積神經網絡模型對影像中的淋巴結良惡性進行分類，其最高準確率可達90.4%。因此，深度學習模型在臨床環境中或可用于膀胱癌患者術前淋巴結狀態的評估。

基于基因組學的膀胱癌淋巴結轉移診斷研究

從分子層面揭示與淋巴結轉移相關的基因，在實現精準診療的同時，有助于推進靶向藥物研發，改善膀胱癌患者的生存結局。隨著高通量測序技術的不斷發展，基因表達特征已成功應用于預測乳腺癌、前列腺癌、頭頸部癌、肝癌和膀胱癌等患者的淋巴結轉移［36-38］。Smith等［39］采用根治性膀胱切除術和經尿道膀胱腫瘤切除手術的標本，構建的基于20個基因表達的模型，可用于預測膀胱癌患者的淋巴結狀態。另外，Seiler等［40］采用全轉錄組基因構建了預測膀胱癌患者淋巴結轉移的KNN51分類器，發現該分類器在驗證集上的AUC可達82%。上述研究表明，通過構建基因組學模型，尋找可靠的分子標志物，有助于提高膀胱癌患者淋巴結狀態的預測性能，但其性能仍需在多中心、大規模研究中進一步驗證。

基因組和臨床病理特征的結合，有望進一步提升膀胱癌患者淋巴結轉移的預測能力。Wu等［3］綜合考慮轉錄基因的表達、膀胱腫瘤的狀態、影像報告的淋巴結狀態以及經尿道膀胱腫瘤切除術標本的病理檢測結果等多種數據，構建了基于5個轉錄基因（ADRA1D，COL10A1，DKK2，HIST2K3D和MMP11）表達水平的分類器，用于預測膀胱癌患者的淋巴結狀態。在測試集中AUC高達88.58%，表明充分利用患者的各項檢測數據能有效提升術前膀胱癌患者淋巴結狀態評估的準確性。

總結與展望

淋巴結轉移是膀胱癌患者重要的治療決策及預后評估因素，術前準確判斷淋巴結狀態對于臨床決策和改善患者預后具有重要意義。針對術前淋巴結轉移預測存在的問題，影像組學和基因組學研究已展示出巨大潛力。近期研究發現［41-42］，影像組學特征與致癌基因及腫瘤發生發展的信號通路有關，利用與基因組高度相關的影像特征尋找與膀胱癌患者淋巴結轉移的關鍵基因及信號通路，或可在揭示膀胱癌患者淋巴結轉移相關影像組學特征的生物學意義的同時，提高淋巴結轉移術前無創評價的能力，構建影像-基因組模型用于新輔助化療患者的選擇及指導盆腔淋巴結清掃的范圍，對于避免不必要的過度治療及不必要的擴大盆腔淋巴結清掃亦具有重要臨床意義。

目前對淋巴結轉移的影像學研究大部分僅關注腫瘤區域的放射組學特征。考慮到淋巴結及腫瘤周圍區域的影像數據有助于淋巴結狀態的監測，表明在構建預測模型時從多個區域整合影像信息有助于改善模型性能。近期已有大量學者將腫瘤周圍區域納入研究［43-45］，并取得了較好的結果。Das等［43］，整合了腫瘤、瘤周和淋巴結區域的影像組學特征構建了肺癌患者淋巴結轉移預測模型，該模型最終在外部驗證中的AUC為0.79，表現出較好的鑒別能力。Ding等［46］對腫瘤周圍區域的影像組學特征進行分析發現腫瘤周特征有助于提升術前乳腺癌前哨淋巴結狀態的預測性能。因此，我們有理由認為結合淋巴結區域和腫瘤區域的特征，有望進一步提升評估性能。

在方法技術方面，基于醫學影像的深度學習技術已廣泛用于惡性腫瘤的檢測與診斷，在淋巴結轉移預測方面的應用近期得到極大關注。JAMA、Lancet等雜志的近期研究利用深度學習技術從數字病理圖像中提取特征，以提升淋巴結狀態評估的準確性和效率［47-51］。Ehteshami等［47］利用成熟的深度學習技術，如VGG-Net，GoogleNet和ResNet，對乳腺癌淋巴結轉移進行評估，不僅獲得了與病理學檢查相似的診斷結果，還大大減少了診斷時間。Steiner等［48］使用深度學習技術對數字病理圖像進行評估，將乳腺癌淋巴結微轉移的檢測靈敏度從83%提高到91%。Pham等［52］則針對肺癌淋巴結的假陽性問題開發了一種新型兩步深度學習算法，使誤差平均減少了36.4%。綜上所述，盡管目前深度學習算法尚未應用于預測膀胱癌患者淋巴結的狀態評估上，但基于在其他癌癥患者淋巴結狀態評估中的應用，該技術在膀胱癌患者術前淋巴結檢測、狀態評估及臨床模型構建中有巨大應用潛力。

未來我們有望將分子、病理以及影像數據進行結合，在術前從不同的層面對膀胱癌患者的淋巴結狀態進行評估，以制定最佳的治療管理策略，并有望輔助藥物研發人員開發靶向治療藥物，最終實現精準診療，改善膀胱癌患者的生存結局，其診療模式如圖1所示。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-10-10）