微小RNA-7/124/155在帕金森病中的研究進展

摘要：帕金森病（PD）是繼阿爾茨海默病之后的全球第二大神經退行性疾病，具有高發病率及高致殘率，早期癥狀不典型，常與正常的老化或其他疾病表現類似，容易漏診和誤診，嚴重影響該病的診治，加重患病人群的生活負擔。微小RNA（miRNA）是一類內源性的非編碼RNA，通過結合信使RNA進行轉錄后調節，具有高度保守、短小、簡單易獲取等特點，并且可以在外周體液中穩定存在，已經被作為多種疾病的生物標志物。最新研究表明，miRNA在PD的發生發展中起重要作用。本文綜述近年來國內外學者對miR-7/124/155這三種研究相對成熟的miRNA在PD中的研究進展，旨在為闡明PD的發病機制、指導PD的診斷及治療提供參考。

關鍵詞：帕金森病；微小RNA-7；微小RNA-124；微小RNA-155

中圖分類號： R742.5" 文獻標志碼： A" 文章編號：1000-503X（2023）03-0484-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15244

Research Progress of microRNA-7/124/155 in Parkinson’s Disease

CHEN Ting1，CHEN Hao1，YAN Weihong1，2，ZHU Mengyang3

1Third Hospital of Shanxi Medical University，Shanxi Bethune Hospital，Shanxi Academy of Medical Sciences，Tongji Shanxi Hospital，Taiyuan 030032，China

2Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

3Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

Corresponding author：CHEN Hao Tel：15035130945，E-mail：1403352675@qq.com

ABSTRACT：Parkinson’s disease（PD）is the second most common neurodegenerative disease after Alzheimer’s disease，with high morbidity and high disability rate.Since the early symptoms of PD are not typical and often similar to those of normal aging or other diseases.It is easy to missed diagnosis and misdiagnosis，which seriously affects the diagnosis and treatment of this disease and aggravetes the burden on the patients’ life.MicroRNAs（miRNA）are a class of endogenous non-coding RNAs that are involved in post-transcriptional regulation by binding to target messenger RNAs（mRNA）.They are highly conserved，short，easy to obtain，and can stably exist in peripheral body fluids.They have been used as biomarkers for a variety of diseases.Recent studies have demonstrated that miRNA play an important role in the development of PD.This paper reviews the recent research progress of miR-7/124/155，three mature miRNA in PD，aiming to provide reference for clarifying the pathogenesis and guiding the diagnosis and treatment of PD.

Key words：Parkinson’s disease；microRNA-7；microRNA-124；microRNA-155

Acta Acad Med Sin，2023，45（3）：484-492

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又稱“震顫麻痹”，是一種以靜止性震顫、動作遲緩、肌僵直及姿勢平衡障礙等為主要臨床特征，與年齡密切相關的神經退行性疾病。國外有統計數據模型預測：到2040年全球PD患者人數可能超過1200萬，甚至超過1700萬，造成PD大流行［1］。據中國疾病預防控制中心的統計數據顯示，PD的患病率為 1.37%，預估中國患有PD的總人數可能高達362萬［2］，已成為PD的高發國家，且多發于60歲以上人群。可以預測，隨著我國人口老齡化加劇，會有越來越多的國人罹患PD。PD的主要病理基礎是中腦黑質多巴胺（dopamine，DA）能神經元丟失和路易小體形成。但針對PD患者的研究發現：只有當黑質DA能神經元數量丟失50%以上或體內DA水平降低70%以上，患者才可能出現典型臨床特征［3］。早期多以便秘、精神障礙、疼痛、嗅覺障礙等非運動癥狀起病，臨床表現及影像學檢查方面均無明顯特異性，即使對于專業運動障礙神經科醫生，患者首次就診時的診斷準確性也遠低于100%；即使遵循更嚴格的診斷標準，也只能將誤診率從15%～25%降低至10%而已［4］。早診斷早治療是控制PD病情發展的切實手段，因此尋找與PD發病機制密切相關的生物標志物具有重要意義。

微小RNA（microRNA，miRNA）是20世紀末發現的一類內源性非編碼小RNA，結構短小，在血清、腦脊液等中可穩定存在，具有高度保守性，通過結合信使RNA（messenger RNA，mRNA）進行轉錄后調節［5］。自2004年定量逆轉錄聚合酶鏈式反應（quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction，qRT-PCR）方法被提出，通過不斷改進，生物體液中miRNA的靈敏性和特異性分析均取得了巨大的進展［6］。已有研究表明，miRNA對阿爾茨海默病的診斷達到80%以上的敏感性和特異性［7］。這也極大地帶動和促進了其與PD［8］等其他神經系統疾病的研究。

miRNA與PD的發生發展

PD發病機制主要是腦部基底節區的功能發生障礙。正常人的基底節區，存在一系列連接基底節神經核和對應皮質運動區的神經環路，協助控制機體的運動協調，其主要分為2個區（輸入區和輸出區），這2個區又由2個通路（直接和間接通路）相連，并相互作用。紋狀體為主要的輸入區，接受皮質區的傳入；蒼白球內側部及黑質網狀部為主要傳出區，負責將信號投射到丘腦和腦干運動區。在PD患者中，DA能神經元變性丟失會導致丘腦底核和蒼白球內側部的神經元放電增多，造成丘腦過度抑制、皮質運動區活動減少，從而出現PD樣臨床表現［9］。因此，DA能神經元的丟失對PD發病有著關鍵作用。目前學術界對PD發病機制還沒有準確的定論，主流學說認為PD是多因素、多病因共同作用的結果，可能與神經炎癥、線粒體功能障礙、興奮性神經毒性、細胞凋亡及遺傳等相關［10］，這些病理過程分別需要某些信號通路的參與，那么研究與PD發病機制相關的信號通路便成為重要突破口。miRNA參與細胞增殖、分化及凋亡等多種生物學過程調控。已經證實，DA能神經元也是miRNA調節的主要目標，在PD的發生發展中起重要作用［11］。細胞實驗證實，miR-221上調可通過靶向PI3K/AKT/mTOR信號通路來調節DA能神經元的自噬，起到神經保護作用［8］。提示miRNA靶向信號通路影響PD的發病機制可以成為新的科研思路。目前已有多項人體和大量動物或細胞學研究發現：在PD患者腦內和體內外PD模型中存在多個失調的miRNA。本文以最早被發現的微小RNA-7（miR-7）、研究豐度最高的微小RNA-124（miR-124）和與炎癥最相關的微小RNA-155（miR-155）為例，綜述miRNA在PD發病機制中的研究現況（圖1），以期為PD的診治研究提供新方向。

miR-7表達與PD的關系

miR-7由Lagos-Quintana等［12］于2001年在秀麗隱桿線蟲中首次發現并報道，是人類第一個已知的miRNA。miR-7家族在人類基因組存在3個不同位點，分別定位于第9、15和19號染色體，編碼miR-7-1、miR-7-2和miR-7-3。其中miR-7-1被認為是顯性基因，富集表達于黑質、紋狀體、皮質等多個腦部神經元區域［13］。有研究提示miRNA-7可負性調控PD標志蛋白——α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）表達［11］，具有影響PD疾病進展的潛能。

PD模型中miR-7的研究進展

人體研究：McMillan等［14］對PD死亡患者腦組織切片黑質中的miRNA分析發現，與年齡匹配的健康對照組相比，患者組miR-7表達水平顯著降低。通過RT-PCR方法檢測PD患者血漿，顯示miR-7存在低表達［15］。一項前瞻性研究也發現，與正常人對比，PD患者外周血樣品的單個核細胞中miR-7和miR-30表達下調［16］。以上結果提示在PD患者腦組織、血漿等處存在miR-7的表達失調，miR-7的異常表達可能參與PD發生發展過程。

動物模型研究：目前PD動物模型體內研究的品種常見為大鼠、小鼠及斑馬魚胚胎等。Horst 等［17］利用魚藤酮可引起運動障礙、黑質紋狀體通路中輔助性T細胞丟失和顯著的小膠質細胞增生等病理機制，在該物質誘導下的PD大鼠紋狀體中首次發現miR-7存在顯著下調。用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶［1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP，其有效成分是1-甲基-4-苯基吡啶離子（MPP+）］處理小鼠，是一種常見的PD小鼠建模方式。Junn 等［11］檢測了該類PD小鼠模型腹側中腦組織中miR-7表達水平，發現與對照小鼠比較，亞慢性MPTP給藥會導致 miR-7表達降低50%左右。Adusumilli 等［18］則選擇易于生長及分析的PD斑馬魚胚胎模型，鑒定并驗證了3種miR-7的靶基因（TCF4、TCF12 和 TCF7L2），以及證明了miR-7在DA能神經元發育過程中前腦區域的表達非常高（大約800倍）。上述實驗結果提示PD發病過程中，miR-7表達異常可能不只在中腦區域，也有可能在前腦。這些發現為PD的動物研究提供了新思路，上述3種靶基因也可能成為PD治療的靶點。

細胞模型研究：MPTP是最常用的PD造模神經毒素，可破壞黑質紋狀體DA能神經元通路并導致永久性PD。miR-7可抑制MPP+介導下多種PD細胞模型的神經元凋亡，如SH-SY5Y細胞、HEK293/TR細胞、SK-N-SH細胞。Junn 等［11］發現，MPP+處理SH-SY5Y細胞后的α-Syn 表達增強可能與miR-7水平降低有關。Je等［19］認為，與野生型 HEK293/TR細胞相比，miR-7的過表達可以抑制MPP+的毒性作用，明顯降低α-Syn 3′-UTR的熒光素酶活性。Lian等［20］的研究顯示，在MPP+誘導的SK-N-SH細胞中，與某些長基因間非編碼RNA的增加不同，miR-7-5p是減少的。不同的PD細胞模型中觀察到的結果均提示miR-7的表達較對照組降低，那么增加miR-7水平可能是治療PD的一種有效的疾病緩解策略，為PD干預治療提供了一個新方向。

基于miR-7的PD發病機制研究進展 利用TAM2.0在線工具（http：//www.cuilab.cn/tam2/）對miR-7進行功能分析，主要集中于炎癥、激素介導的信號通路、細胞凋亡、衰老、神經干細胞分化等過程。這里以前兩種為例。

在PD患者、PD小鼠中腦黑質及MPP+處理的SH-SY5Y細胞模型中，長鏈非編碼RNA小核仁RNA宿主基因 1（small nucleolar RNA host gene 1，SNHG1）表達上調會導致miR-7表達下降、促進NLRP3炎性體激活以及DA能神經元損失［21］，提示SNHG1或與miR-7存在內源性競爭；并且在PD發病中，miR-7/NLRP3通路參與促進神經炎癥。

胰島素是參與糖代謝的重要激素，也是影響腦功能的重要激素。美國的一項調查顯示人腦胰島素抵抗的存在，即使沒有糖尿病，也有腦栓塞風險，還可能伴有不同程度的認知障礙［22］。在死后的PD患者腦黑質區［23］，過表達的miR-7可下調下游靶基因胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）抑制細胞增殖，而敲除miR-7可以增加細胞活力。故下調miR-7可能導致PD患者腦內潛在的致病基因IRS1磷酸化水平增加，從而促進PD發病。

miR-7作為PD診斷及治療靶點的研究進展診斷方面：杜煜等［24］統計數據顯示，PD組血清miR-7表達量低于對照組，且miR-7的表達量與疾病的嚴重程度呈正相關，同時發現miR-7表達量還與統一帕金森病評定量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）Ⅱ評分、UPDRS Ⅲ評分、Hoehn-Yahr分級呈負相關。其表達水平可在一定程度上反映病情嚴重程度。該實驗還表明：miR-7診斷PD的特異性尚可，但對PD的診斷價值一般。因此關于miR-7在PD診斷方面的應用尚需要不同人群不同年齡的大樣本數據進行支持。

治療方面：2014年Alieva等［25］分析發現，接受藥物治療的PD患者外周血淋巴細胞中miR-7、miR-9-3p、miR-9-5p、miR-129 和 miR-132 水平增加了3倍以上，提示某些miRNA對藥物治療非常敏感。因此上調某些miRNA表達可以作為一種新的PD治療策略。Titze-de-Almeida等［26］首次對這種治療策略進行了理論性分析。作為一種創新的治療手段，深入了解神經病理學的關鍵機制具有重要意義。環狀RNA含有miRNA結合位點，人腦中具有高度代表性的環狀RNA便是CDR1as，也被稱為miR-7的環狀RNA海綿，被證實具有63個保守的miR-7結合位點，可在神經元組織中結合miR-7。CDR1as的過表達會損害胚胎斑馬魚中腦發育，與miR-7抑制后類似，而過表達miR-7又能挽救部分缺陷，這表明CDR1as充當內源性miRNA抑制劑或“海綿”來淬滅miR-7的正常功能［27］。低CDR1as水平可導致miR-7表達增加，也就意味著環狀RNA與miR-7之間存在負相關，在細胞凋亡、自噬等方面發揮重要作用。普拉克索（pramipexole，PPX）的藥理機制就是通過抑制該環狀RNA對α-Syn的上調，達到治療PD的目的［28］。上述結論為研究PD中miR-7/SNCA軸之間的相互作用提供了新見解。最新研究還發現，蝦青素（astaxanthin，AST）［29］也可能是PD的有效治療劑，因為它同樣可靶向miR-7/SNCA 軸來抑制內質網應激，保護PD細胞模型免受MPP+毒性引起的神經元損傷。總之，不論是替代療法，還是針對某一作用機制發現的新產物，都或許為PD患者治療帶來福音。

miR-124表達與PD的關系

miR-124作為一種高度保守的小型非編碼RNA分子，是大腦中表達最豐富的miRNA，表達量占總miRNA的25%～48%，相比于哺乳動物除垂體外的其他組織，其表達量達100倍以上［30］。miR-124家族包含3個成員，即miR-124-1、miR-124-2和miR-124-3，它們由不同的染色體區域編碼［31］，在神經發育、神經元分化、神經免疫等多種生物學過程中起關鍵作用。

PD模型中miR-124的研究進展

人體研究：利用qRT-PCR技術檢測患者腦組織、血清中miRNA表達水平的方法已經被廣泛應用。Xing等［32］通過該技術對死后PD患者的左半球前額葉皮層腦樣本中10 種選定的miRNA表達進行檢測，顯示miR-124明顯減少。

動物模型研究：Kanagaraj 等［33］發現，與對照組小鼠相比，MPTP處理組的小鼠中腦黑質區miR-124表達減少。在立體定向注射6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）建立的PD鼠模型，將 miR-124 及其靶基因Axin1通過慢病毒遞送并過表達到黑質，可以明顯改善運動缺陷、減少DA能神經元損失并減輕氧化應激［34］。

細胞模型研究：用MPP+碘化物處理的MN9D DA能神經元中 miR-124表達是降低的［33］。用MPP+處理過的人SH-SY5Y細胞中，miR-124的表達也是下調的［35］。不同的細胞實驗證實miR-124在PD細胞中表達減少。

基于miR-124的PD發病機制研究進展 大量實驗數據表明，miR-124可以通過靶向調節某些通路參與PD細胞凋亡過程。例如：AMPK/mTOR通路在miR-124調節PD細胞凋亡和自噬中起著中介作用［35］。有些關鍵基因也參與了PD細胞的凋亡和自噬。例如：miR-124能夠與信號轉導及轉錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）結合，從而對MPP+誘導的神經元毒性產生保護作用［36］。miR-124還可以有效靶向抑制DAPK1，緩解PD細胞的凋亡過程［37］。過表達的miR-124也有可能會抑制Bim表達，減少PD小鼠腦內DA能神經元和紋狀體DA的損失，并且有可能會緩解自噬過程，這一結果也通過miR-124 模擬物在PD細胞模型中得到了驗證［38］。

越來越多的證據表明炎癥是影響 PD發生發展的重要因素，而miR-124 參與炎癥的調節過程。轉染miR-124抑制劑可以過度激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號傳導通路，引起神經炎癥，促進PD發生［32］。NF-κB 信號上游基因有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3，MEKK3）［39］、卵泡抑素樣1蛋白（follistatin-related protein 1，FSTL1）［40］的發現，很大程度上壯大了miR-124靶基因的隊列，也豐富了這一轉導通路的研究。

此外，在抗 miR-124 轉染的MN9D細胞中可以觀察到p25/CDK5 通路蛋白的表達增加［33］。熒光素酶報告基因檢測顯示，膜聯蛋白A5（annexinA5，ANXA5）是 miR-124-3p 的直接靶基因，miR-124-3p 過表達顯著下調 ANXA5的水平，影響6-OHDA處理的PC12或SH-SY5Y細胞的活力，這與細胞外信號調節激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）通路的刺激有關［35］。

綜上，miR-124 的異常表達可以通過靶向 AMPK/mTOR、NF-κB 、p25/CDK5 和ERK等多種通路的許多關鍵成分（包括STAT3、DAPK1、Bim、MEKK3、FSTL1和ANXA5 等）造成細胞凋亡、自噬和神經炎癥等，從而參與PD的發生發展。

miR-124作為PD診斷及治療靶點的研究進展診斷方面：血漿miR-124的表達水平在有限的數據結果中雖然不能提示與PD抑郁癥相關，但結論支持它的血漿水平確實與PD有關，可能是PD診斷的潛在生物標志物［41］，且具有一定的可行性。

治療方面：如何保證miR-124在大腦中的有效傳遞是PD治療方面的熱點。為此，Gan等［39］發現，在轉染了載有miR-124的狂犬病病毒糖蛋白29表面共軛聚合物納米顆粒的細胞中，細胞凋亡減少了3倍，MEKK3的表達下調，提示該物質可以抑制PD的神經炎癥。Esteves等［42］同樣認為miR-124是治療PD最有希望的實體，他利用臍帶血單核細胞衍生的細胞外囊泡作為生物載體來遞送miR-124，為遞送miR-124提供了新策略。

miR-155表達與PD的關系

miR-155 是一種已知在神經炎癥中發揮作用的miRNA。神經炎癥是指中樞神經系統的炎癥反應狀態，其目的是為促進生理或病理狀態下細胞處于穩態環境。在生理狀態下，炎癥過程的激活具有神經保護作用，可進行組織修復；在病理狀態下，則會導致細胞損傷，可能會成為癌癥、顱內感染及某些神經退行性疾病的發病誘因［43］。miR-155可以通過增強促炎細胞因子（如白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 和干擾素調節因子3）的表達來損害中樞神經系統，以及通過減少多種神經系統疾病相關標志連接復合分子（如 claudin-1、annexin-2、syntenin-1 和胞質分裂專用因子 1）來擾亂血腦屏障［44］。

PD模型中miR-155的研究進展 有大量研究數據證明，miR-155作為經典的炎癥性miRNA，在神經炎癥過程中上調，是多種神經炎癥性疾病發病機制中的主要介質。

人體研究：在PD患者血漿神經元衍生的小細胞外囊泡中可以檢測到表達增加的miR-155［45］。然而Oliveira等［46］預先選定一組與炎癥相關的miRNA譜：miR-21-5p、miR-34a-5p、miR-34b-5p、miR-34c-5p、miR-146a-5p、miR-155-5p、miR-335-3p 和 miR-335-5p，通過qRT-PCR技術對其表達進行檢測，結果發現：除攜帶LRRK2基因突變的PD患者miR-155 顯著增加外，miR-155在其他PD患者組和健康對照組中的表達并未存在明顯差異。這樣迥異的研究結果，推測可能與實驗方法異質性、樣品收集和儲存條件、miRNA 標準化策略差異、純化方案和不同的體液有關。

動物模型研究：Thome等［47］使用陣列方法發現在AAV2-SYN小鼠模型體內miR-155表達上調，對α-Syn誘導的神經變性具有直接保護作用，這一結果也在其后的miR-155（-）小鼠及原代小膠質細胞實驗中得到支持。Ninsuwon等［48］進一步以豬為動物模型的研究發現，miR-155在豬的多個細胞和組織中都被檢測到，與幾個免疫相關基因的種子區域具有高度互補性，推測其可能參與豬免疫功能的調節。這也為PD動物模型研究提供了一個新的品種選擇。此外，馬也是可供研究的新模型物種［49］。

細胞模型研究：小膠質細胞是關鍵的神經系統特異性免疫細胞，受環境影響，其可表現為多種表型。脂多糖或IFN-γ可將小膠質細胞刺激為M1表型，以表達促炎細胞因子；或通過 IL-4/IL-13刺激為M2表型，以解決炎癥和組織修復［50］。Freilich等［51］將原代培養的小鼠小膠質細胞進行M1和M2樣表型激活后，對其中具有M1樣激活表型的miRNA進行微陣列表達譜分析和生物信息學分析后發現，miR-155是表達上調最強烈的、可以預測介導促炎通路的miRNA之一。

基于miR-155的PD發病機制研究進展 DJ-1是一種自發性常染色體隱性遺傳的PD基因，具有保護DA能神經元免受PD的神經變性的能力。有報道稱，從野生型和DJ-1敲除小鼠大腦中提取和培養小膠質細胞和星形膠質細胞，IFN-γ可顯著增加野生型兩種細胞中細胞因子信號抑制因子-1（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1）mRNA的表達，但在DJ-1 敲除小鼠細胞中沒有；DJ-1 敲除小鼠細胞中SOCS1 mRNA 的穩定性降低可能是由miR-155 介導的，因為IFN-γ增加了DJ-1敲除小鼠細胞中 miR-155表達水平，但在野生型小鼠細胞中沒有此現象。而用miR-155 抑制劑也可以挽救DJ-1敲除小鼠細胞中的SOCS1表達，并降低STAT1的活化。總之這些結果表明 DJ-1 通過調節 miR-155水平維持SOCS1表達，有效地調節炎癥，即使在STAT1激活降低的條件下也是如此［52］。在馬外周血單核細胞中，當脂多糖誘導miR-155發生差異表達時，NF-κB和激活蛋白1（activator protein，AP-1）也都在反應中發揮重要作用［49］。該結果表明miR-155可以募集巨噬細胞，并與SOCS1 mRNA的抑制因子結合，從而增加促炎細胞因子的分泌，但在促炎刺激下它又被檢測到表達上調，總之主要發揮神經保護作用。miR-155的迅速上調還有可能會推動從 TLR 信號和 NF-κB/RelA通路向 STAT1/STAT3 信號通路的轉變，完成鼠小膠質細胞M1樣促炎激活表型的偏斜，參與炎癥反應［51］。

綜上，miR-155的靶標主要是抗炎因子的調節劑，例如SOCS1、NF-κB、AP-1等，通過調節小膠質細胞活化/炎癥途徑導致神經變性，參與PD病理生理過程。

miR-155作為PD診斷及治療靶點的研究進展診斷方面：Oliveira等［46］在靶向細胞死亡和/或炎癥途徑的一組miRNA中發現，miR-155在特發性PD患者與LRRK2-PD患者中表達下調，在用受試者工作特征曲線分析后，其可以用于兩組人群的鑒別診斷，結果具有統計學意義。故miR-155表達水平對PD診斷具有一定的積極意義。

治療方面：由于miR-155缺失，小鼠原代小膠質細胞會顯著降低對α-Syn的促炎反應，并阻斷α-Syn誘導的神經變性；用 miR-155 合成模擬物處理這些小膠質細胞則可恢復對α-Syn的炎癥反應［47］。提示miR-155作為調節炎癥反應和PD潛在治療靶點的可行性。

由于大多數PD癥狀是由紋狀體中缺乏DA引起的，左旋多巴作為DA的前體，自20世紀60年代后期問世以來，已逐漸成為治療PD的主要方案，是目前臨床醫師治療PD最常用的藥物，可以有效地控制PD明顯的運動遲緩癥狀。Caggiu等［53］利用RT-PCR技術對PD 患者和對照組血清中miR-155、miR-26a、miR-146a 和miR-132的表達進行檢測，結果顯示PD患者的 miRNA-155表達通常上調，而高劑量的左旋多巴治療會使其表達下調，表明左旋多巴的治療可能對miR-155水平具有調節作用。

也有研究報道，迷迭香酸也可以通過下調miR-155水平，緩解PD小鼠的運動功能障礙、小膠質細胞激活、炎癥、細胞凋亡和氧化應激，從而改善PD小鼠的癥狀［54］。

總之，miRNA-155不僅可能是 PD 抗炎治療的希望靶標，而且還是疾病進展生物標志物的良好候選者。

結論及展望

PD 是一種發病機制復雜多樣的疾病，目前尚無有效治愈手段。miRNA可以直接或間接靶向mRNA，調控PD致病基因或其他相關基因的轉錄過程，進而影響多種生物學功能。miRNA的異常表達在PD的發生發展中發揮了重要作用，為PD的早期診斷提供新的生物標志物，也為PD的治療找尋潛在有價值、有效的生物靶點。顯然，在未來的分子生物學發展中，miRNA正在發展成為發現和開發新的診斷治療策略的重要分子工具。

然而，當前的研究也存在一定的不足。第一，倫理要求以及社會大眾的接受程度，使得miRNA在人體內的研究開展受限，尸檢結果更是缺乏，在臨床方面大多只能依據動物或細胞模型結果支持，距離真正應用于患者還有很長的路要走。第二，如何將現研發的生物制劑準確地通過外周血運送到相應靶點，藥效在穿透血腦屏障過程中是否降低尚未可知。第三，使用了這些新型治療方案后是否會有副作用也未可見。第四，miRNA與其他環狀RNA、長編碼RNA等之間是否也存在相互作用？總之，miRNA的研究還有很大的空間，雖然我們還不能明確miRNA與PD之間的關系，但隨著研究的不斷深入，這些問題必將逐漸得以解決，miRNA作為 PD 診斷的生物標志物或者研發PD 個性化藥物設計與治療的成果值得期待。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-08-22）