雷替曲塞聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗對晚期結直腸癌患者近期療效及免疫功能的影響

【摘要】目的 探究雷替曲塞聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗對晚期結直腸癌患者近期療效及免疫功能的影響。方法 回顧性分析威海市中心醫院收治的晚期結直腸癌70例研究對象的臨床資料，其中予以35例患者雷替曲塞聯合西妥昔單抗（作為A組），予以35例患者雷替曲塞聯合貝伐珠單抗治療（作為B組），對比兩組近期療效、免疫功能及不良反應發生情況。結果 治療后，兩組臨床療效比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。化療后，A組患者CD3+、CD4+水平均顯著高于B組（均Plt;0.05）。化療后，A組患者CD8+水平顯著低于B組（Plt;0.05）。兩組不良反應比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 雷替曲塞聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗對晚期結直腸癌患者臨床療效及不良反應發生率相當，其中雷替曲塞聯合西妥昔單抗治療可改善患者的免疫功能。

【關鍵詞】雷替曲塞；西妥昔單抗；貝伐珠單抗；晚期結直腸癌

中圖分類號：R735.3 文獻標識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.8.00.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.08.022

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）屬于惡性腫瘤中發病率較高的癌癥，據統計，2018年結直腸癌新發病例超過180萬例，死亡88.1萬人；1/4的病例在診斷時存在轉移，另外1/4的CRC患者隨后將在5年內發生轉移[1-2]。目前晚期CRC患者的中位總生存期為20個月，耐藥性和/或脫靶毒性限制了當前化療藥物的效率[3]。引入新的靶向療法，例如靶向表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體（西妥昔單抗和帕尼單抗）或抗血管內皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體（貝伐珠單抗），顯著提高了晚期CRC患者的總生存期至30個月[4]。西妥昔單抗是一種針對表皮生長因子受體的嵌合單克隆抗體，被批準用于腫瘤表達EGFR的晚期或轉移性結直腸癌患者[5]。貝伐珠單抗被批準用于晚期結直腸癌患者。在常規化療上加入西妥昔單抗或貝伐珠單抗被證明是可行的，并且似乎比單獨化療更有效。本研究旨在觀察雷替曲塞聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗對晚期CRC患者近期療效及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年4月至2021年1月威海市中心醫院收治的70例晚期CRC患者，將研究對象按照治療方案分為A組和B組。對照組患者中男性21例，女性14例；年齡56～78歲，平均年齡（67.26±5.65）歲。

觀察組患者中男性22例，女性13例；年齡55～79歲，平均年齡（68.12±5.58）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。此研究經威海市中心醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①均符合晚期CRC相關診斷標準[6]；②常規檢查無化療禁忌證；③Karnofsky Performance評分[7]≥70分，預計生存時間gt;3個月。排除標準如下：①合并心、肺、肝或腎功能等嚴重障礙；②合并其他惡性腫瘤患者。

1.2 治療方法 予以所有患者奧沙利鉑（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093487，規格：50 mg）100 mg/m2靜滴2 h，亞葉酸鈣（上海玉安藥業有限公司，國藥準字H20020536，規格：5 mg）200 mg/m2靜滴，氟尿嘧啶（廣州白云山光華制藥股份有限公司，國藥準字H44020127，規格：50 mg）400 mg/m2靜滴，雷替曲塞（連云港潤眾制藥有限公司，國藥準字H20090324，規格：2 mg/瓶）3 mg/m2靜滴。A組在常規對癥治療和化療基礎上給予西妥昔單抗[德國默克公司，批準文號S20130004，規格：100 mg/（20 mL·瓶）]，起始劑量為400 mg/m2，滴注時間120 min，滴速應控制在5 mL/min以內；維持劑量為1周250 mg/m2，滴注時間不少于60 min。B組在常規對癥治療和化療基礎上給予貝伐珠單抗[信達生物制藥有限公司，國藥準字S20200013，規格：100 mg（4 mL）/瓶]，推薦劑量為5 mg/kg。治療期間，均給予兩組對癥處理，防止嘔吐及營養支持；在化療周期之間監測常規血液和尿液參數及肝、腎功能的變化。定期評估臨床療效。

1.3 觀察指標 ①記錄兩組患者臨床總有效率。本研究中對結腸癌進行分類的一般標準是：完全緩解（CR），腫瘤完全消失，組織病理學呈陰性，這種情況持續≥1個月；部分緩解（PR），其中腫瘤最大直徑和垂直直徑或腫瘤高度縮小gt;50%，并且這種情況持續≥1個月；穩定（SD），腫瘤縮小lt;50%，且這種情況持續≥1個月；疾病進展（PD），腫瘤無反應、無改變或擴大。客觀緩解率（ORR）=CR+PR。②檢測兩組患者T淋巴細胞亞群水平。采集患者化療前后靜脈血5 mL，以10 cm離心半徑、2 000 r/min離心轉速，離心10 min，收集血清。使用流式細胞儀（美國BD公司，型號：FACSCalibur）檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，評價其免疫功能。③記錄兩組患者不良反應。不良反應包括骨髓抑制和胃腸道反應：血小板減低、惡心嘔吐、粒細胞減少及貧血等。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0統計學分析軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料采用（x±s）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，兩組臨床療效為等級資料，比較采用秩和檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，兩組臨床療效等級比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者T淋巴細胞亞群活性對比 化療前，兩組患者血清T淋巴細胞亞群比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。化療后，A組患者CD3+、CD4+水平顯著高于B組和化療前，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）。化療后，A組患者CD8+水平顯著低于B組和治療前，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 安全性分析 兩組常見不良作用為骨髓抑制和胃腸道反應。A組中Ⅲ～Ⅳ級血小板減低2例，惡心嘔吐3例，總發生率為14.29%；B組中Ⅲ～Ⅳ級粒細胞減少2例，貧血1例，血小板減低2例，惡心嘔吐1例，總發生率為17.14%。兩組不良反應比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。

3 討論

CRC是最常見的消化系統惡性腫瘤之一，屬于侵襲性疾病，約占所有癌癥死亡人數的10%[8]。近年來，CRC發病率和死亡率逐漸上升。目前針對CRC的治療方法有手術切除、化療、放療、靶向治療和免疫治療，化療耐藥性和腫瘤異質性是腫瘤復發的主要原因。盡管CRC治療方案取得了進展，但晚期CRC患者的數量一直在增加，這引發了臨床醫生對晚期患者預后、生存的擔憂。

對于晚期CRC患者，先前的臨床研究已經證明，氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑和伊立替康（FOLFOXIRI）加上西妥昔單抗或貝伐珠單抗的聯合方案是有效的。雷替曲塞在對CRC的治療中，療效與氟尿嘧啶相似，但其不良反應發生率低。作為靶向藥物，西妥昔單抗可以與EGFR等天然配體競爭性結合，其主要藥理機制是阻斷磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/雷帕霉素哺乳動物靶（mTOR）通路和RAS/RAF/絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路。西妥昔單抗的主要不良反應是皮膚毒性和靜脈血栓栓塞，而皮疹可能與預后有關。西妥昔單抗可有效抑制惡性細胞增殖和轉移，在EGFR靶向藥物中脫穎而出。研究表明，西妥昔單抗單獨或聯合化療可以在臨床上使結腸癌患者受益。貝伐珠單抗被認為會導致現有腫瘤血管系統的消退并阻止新血管的發育，從而抑制腫瘤細胞生長。貝伐珠單抗獲準用于治療一系列腫瘤，包括轉移性CRC、轉移性腎細胞癌、膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌等[9]。

本研究發現治療后，兩組患者的臨床療效比較差異無統計學意義。有研究指出，結直腸癌與細胞免疫功能的嚴重損傷有關，CD3+、CD4+和CD8+水平的變化反映了機體的免疫狀態，其中CD3+、CD4+能介導免疫反應，發揮抗腫瘤作用；CD8+屬于細胞毒性T細胞，具有特異性的殺傷活性，具有負調節功能。本研究發現治療后，A組患者CD3+、CD4+水平顯著高于B組和治療前；治療后，A組患者CD8+水平顯著低于B組和治療前。在免疫功能方面，雷替曲塞聯合西妥昔單抗對患者的改善作用更顯著。分析原因，西妥昔單抗作為一種免疫球蛋白G1（IgG1），發揮其抗腫瘤作用。多項研究顯示，這種嵌合的IgG1單克隆抗體與腫瘤細胞表面的抗表皮生長因子受體（EGFR）結合，而這種結合會激活免疫細胞，導致腫瘤細胞死亡[10]。

綜上所述，雷替曲塞聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗對晚期結直腸癌患者臨床療效及不良反應發生率相當，其中雷替曲塞聯合西妥昔單抗治療可改善患者的免疫功能。

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