斑禿發(fā)病因素相關(guān)研究進(jìn)展

【摘要】斑禿是一種突然發(fā)生的自限性、非瘢痕性脫發(fā)，可發(fā)生于全身任何被毛區(qū)域，多以頭皮發(fā)病最為常見(jiàn)。斑禿可表現(xiàn)為斑片狀、網(wǎng)狀型、匍行型、全禿、普禿等，臨床上多以圓形脫發(fā)斑為主。多數(shù)普通斑禿有自愈性，少數(shù)患者反復(fù)發(fā)作、治療困難。斑禿的確切的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能并非由某一種病因造成，而是多種發(fā)病機(jī)制綜合作用的結(jié)果。遺傳、免疫、精神和心理、維生素和微量元素、代謝、微生物等因素均可引起斑禿的發(fā)生。本文對(duì)其發(fā)病因素研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】斑禿；發(fā)病因素；免疫遺傳；精神心理；代謝；微生物

中圖分類號(hào)：R758.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2096-2665.2023.8.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.08.040

斑禿（alopecia areata，AA）是一種突然發(fā)生的自限性、非瘢痕性脫發(fā)，可發(fā)生于全身任何被毛區(qū)域，多以頭皮圓形脫發(fā)斑最為常見(jiàn)[1]。目前AA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，AA患者無(wú)任何性別、種族及年齡偏好，并且AA與疾病持續(xù)時(shí)間、特應(yīng)性病史、組織病理學(xué)特征也無(wú)明顯相關(guān)性[2]。AA的發(fā)病似乎是多種發(fā)病機(jī)制共同作用的結(jié)果。現(xiàn)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AA是一種針對(duì)毛囊（靶器官），由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性自身免疫性疾病，其發(fā)生可能是在免疫、遺傳、精神心理和環(huán)境等因素的影響下，使得生長(zhǎng)期毛囊免疫特權(quán)受到破壞，T淋巴細(xì)胞活化，造成毛囊細(xì)胞損傷，最終毛發(fā)脫落。目前對(duì)AA并無(wú)根治方法，亦無(wú)有效預(yù)防復(fù)發(fā)的方法，其確切的病因機(jī)制尚待進(jìn)一步探索和研究。筆者對(duì)國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)與研究進(jìn)行深度剖析并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)將近年來(lái)研究可能誘導(dǎo)AA的發(fā)病因素作一綜述。

1 遺傳因素

1.1 家族史因素 遺傳因素可能在AA的發(fā)病中起重要作用。在家系研究和雙生子研究中可以得出AA有較強(qiáng)的家族史，AA患者一級(jí)親屬的患病率明顯高于正常人群且患病率隨親緣關(guān)系而遞減。Van der steen等[3]按照特定的親屬關(guān)系分類的研究中發(fā)現(xiàn)，348例嚴(yán)重性AA患者的一級(jí)親屬中有16%患病。在一項(xiàng)對(duì)國(guó)內(nèi)患者的病歷調(diào)查數(shù)據(jù)分析中顯示，AA在一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)親屬中的遺傳率分別為47.16%、42.53%和22.29%[4]。在雙生子及多生子的調(diào)查研究統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，同卵雙生的群體斑禿發(fā)病率為42%，顯著高于異卵雙生和多胞胎的10%和0%[5]。

1.2 基因異常因素 AA是一個(gè)多基因相關(guān)性疾病。AA的第一個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的發(fā)表，確定了AA與基因組區(qū)域的關(guān)聯(lián)[6]。AA的易感基因位點(diǎn)大多聚集在8個(gè)基因組區(qū)域中，這些區(qū)域大多數(shù)都與自身免疫有關(guān)。目前已知與斑禿發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因主要有：人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DQB1*03、人類白細(xì)胞抗原2（HLA-DRA）、組織相容性抗原（HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB2）、巨細(xì)胞病毒UL16結(jié)合蛋白（ULBP1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）、IKZF4（也稱為EOS）、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）、多項(xiàng)炎性細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素（IL）]等[7]。

2 免疫因素

多種免疫細(xì)胞的失衡共同參與了AA發(fā)病。Gilhar等[8]在小鼠實(shí)驗(yàn)中表明，AA是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，同時(shí)也可被T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移來(lái)誘導(dǎo)產(chǎn)生。T淋巴細(xì)胞能識(shí)別毛囊自身抗原，在CD8+T淋巴細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞的協(xié)同作用下致使毛囊受損[9]。CD8+T淋巴細(xì)胞在急性AA早期定位于近端毛球的毛囊內(nèi)區(qū)域，參與淺層毛囊上皮內(nèi)細(xì)胞破壞及毛囊退行性變。CD4+T淋巴細(xì)胞作為輔助細(xì)胞，浸潤(rùn)于毛囊周?chē)D4+T淋巴細(xì)胞按其細(xì)胞因子分為T(mén)h1、Th2、Treg、Th17細(xì)胞四個(gè)亞群。Th1、Th2細(xì)胞功能失衡使AA致病[10]。Th17、Treg對(duì)炎癥反應(yīng)的促進(jìn)作用加速了自身免疫性疾病的產(chǎn)生，Loh等[11]在Th17和Treg在AA中的作用研究中發(fā)現(xiàn)，AA患者的病變IL-17和IL-22顯著高于對(duì)照組。毛囊自然免疫特權(quán)的破壞被認(rèn)為是AA的主要驅(qū)動(dòng)因。毛囊是一個(gè)復(fù)雜的微型器官，也是相對(duì)免疫特權(quán)（IP）的部位。AA被認(rèn)為是在毛囊的IP崩潰時(shí)出現(xiàn)，由此引起毛囊上皮細(xì)胞異位主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅰ類表達(dá)[12]。另外，近些年來(lái)研究表明，毛囊黑素細(xì)胞相關(guān)蛋白（MRP）作為一種自身抗原最可能引發(fā)自身免疫和HFIP破壞。CD8+T淋巴細(xì)胞鑒定毛基質(zhì)中黑素細(xì)胞（MHC-I）和（或）角質(zhì)細(xì)胞（MRP），而受CD8+T淋巴細(xì)胞損傷的黑素細(xì)胞及角質(zhì)細(xì)胞自身抗原則通過(guò)抗原遞呈細(xì)胞（MRC-I）傳遞到CD4+T淋巴細(xì)胞上，從而啟動(dòng)了一系列損傷毛囊及毛囊外組織的反應(yīng)[13]。

3 精神和心理因素

AA被認(rèn)為是心身疾病的一種皮膚病，AA的發(fā)生可能是皮膚病學(xué)與精神病學(xué)、心理學(xué)之間相互作用的結(jié)果。AA發(fā)生發(fā)展與社會(huì)心理因素和精神因素密切相關(guān)，后者被描述為神經(jīng)－免疫－皮膚系統(tǒng)。相關(guān)研究表明，長(zhǎng)期處于精神緊張狀態(tài)、面臨巨大的精神壓力和突發(fā)的應(yīng)激事件都會(huì)誘導(dǎo)AA的發(fā)生。丘腦－垂體－腎上腺軸（HPA軸）為應(yīng)激系統(tǒng)的組成部分，在應(yīng)激事件的刺激下HPA軸出現(xiàn)異常應(yīng)答，并分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），毛囊周?chē)^(guò)度表達(dá)導(dǎo)致局部發(fā)生強(qiáng)烈炎癥而誘發(fā)AA[14]。另外，情緒壓力會(huì)引起周?chē)窠?jīng)釋放神經(jīng)肽物質(zhì)P（SP），一些AA患者在其毛囊周?chē)纳窠?jīng)中表現(xiàn)出顯著的SP表達(dá)[15]。神經(jīng)肽降解酶被認(rèn)為是神經(jīng)源性炎癥的重要調(diào)節(jié)劑，兩種代表性的神經(jīng)肽降解酶－中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE），可能參與了AA的發(fā)病。研究表明，在 AA 的急性進(jìn)展期和慢性穩(wěn)定期的毛囊中都觀察到了SP降解酶中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）的強(qiáng)表達(dá)[16]。

4 維生素D和微量元素

維生素D的缺乏和某些微量元素的失衡可能是誘導(dǎo)AA發(fā)生的因素。毛囊中維生素D受體表達(dá)十分強(qiáng)烈，角化細(xì)胞中維生素D受體的正常表達(dá)對(duì)維持頭皮的生長(zhǎng)周期至關(guān)重要。根據(jù)相關(guān)研究表明[17]，維生素D在AA發(fā)病機(jī)制中的可能作用如下：①減少干擾素（IFN-γ）的產(chǎn)生來(lái)維持毛囊的IP；②調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性效應(yīng)T細(xì)胞和肥大細(xì)胞來(lái)減弱或阻止驅(qū)動(dòng) AA 的自身免疫反應(yīng)；③下調(diào)NKG2D激活CXCR3配體，防止皮膚NKG2D+CD8+T細(xì)胞激活T細(xì)胞和運(yùn)輸AA；④抑制JAK/STAT通路，阻斷關(guān)鍵細(xì)胞因子在AA發(fā)病機(jī)制中的作用；⑤增強(qiáng)Treg細(xì)胞的抑制功能來(lái)控制過(guò)度活躍的自我效應(yīng)T細(xì)胞；⑥增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白（PD-1）的表達(dá)；⑦減弱AA中的氧化應(yīng)激（OS）有助于恢復(fù)頭發(fā)生長(zhǎng)周期。這對(duì)于維生素D在AA發(fā)病中有了更深層次的認(rèn)識(shí)和見(jiàn)解。

微量元素在毛囊內(nèi)的重要功能活動(dòng)中發(fā)揮作用。AA患者體內(nèi)鋅（Zn）、硒（Se）的缺乏和鎘（Cd）、鈷（Co）、鉛（Pb）的升高可能導(dǎo)致AA的發(fā)病[18]。Zn是眾所周知的與脫發(fā)有關(guān)的微量元素，它通過(guò)抑制毛囊退化和加速毛囊恢復(fù)來(lái)影響毛囊代謝功能。當(dāng)體內(nèi)缺Zn時(shí)，毛囊受損，毛發(fā)生長(zhǎng)受到抑制，甚至最終導(dǎo)致毛發(fā)脫落[19]。Se作為一種必需的微量元素存在于組織和頭發(fā)中，硒蛋白具有廣泛的多效性，如抗氧化和抗炎作用，Se與GSH-Px相互作用，發(fā)揮抗氧化防御機(jī)制，繼而在AA的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮作用[20]。抗氧化酶和脂質(zhì)過(guò)氧化可能在AA中起關(guān)鍵作用，抗氧化酶的增加可能是由氧化應(yīng)激引起的。Co、Cd、Hg和鎳（Ni）在內(nèi)的重金屬會(huì)增加活性氧ROS的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激[21]。一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，AA患者血清中Cd、Co和Pb水平增高，證明這些微量元素的升高可能通過(guò)增加ROS產(chǎn)生或觸發(fā)自身免疫誘導(dǎo)AA[22]。

5 代謝因素

斑禿可能與代謝因素有關(guān)。在Conic等[23]的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，AA患者中所有代謝紊亂的發(fā)病率均較高。斑禿患者普遍存在代謝異常。胰島素抵抗（IR）可能在AA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，AA患者血清胰島素水平，C肽及胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)（HOMA-IR）顯著升高[24]。Karadag等[25]首次表明，AA中的IR顯著高于對(duì)照組。炎性細(xì)胞因子升高，“下丘腦－垂體－腎上腺軸”活化，可能是導(dǎo)致這一后果的因素。AA患者脂肪組織可能參與了斑禿的發(fā)生和發(fā)展。脂聯(lián)素是一種主要由脂肪組織產(chǎn)生的血清蛋白，可減少炎性因子產(chǎn)生。在Stochmal等的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)[26]，與健康個(gè)體相比，AA患者脂聯(lián)素和抵抗素的血清水平均降低，普禿患者血清脂聯(lián)素水平最低。脂聯(lián)素水平受損可能會(huì)影響毛囊環(huán)境中的許多過(guò)程，導(dǎo)致局部自身免疫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)AA的發(fā)生。

6 微生物因素

“微生物組”一詞包含了生活在人體內(nèi)的所有共棲、共生和病原微生物的信息以及其基因序列。皮膚和腸道微生態(tài)的失調(diào)可能導(dǎo)致AA的產(chǎn)生和發(fā)展。皮膚包括頭皮和毛發(fā)，表面有大量的細(xì)菌、真菌、病毒和螨蟲(chóng)等各種微生物，它們與皮膚表面的組織、細(xì)胞及各種分泌物、微環(huán)境等形成了皮膚和頭皮微生態(tài)[27]。鏈格孢菌屬在頭皮上的定植可能導(dǎo)致了AA的發(fā)展，20%的患者從表皮刮屑中培養(yǎng)出該屬真菌，而對(duì)照組為13.3%。腸道微生物組已成為一種潛在的免疫調(diào)節(jié)因子，能夠引發(fā)腸道以外的病理免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，皮膚的健康狀態(tài)可反映人體消化道和腸道內(nèi)微生物群的新陳代謝過(guò)程，提示腸道－皮膚軸的存在[28]。胃腸道健康與皮膚穩(wěn)態(tài)之間存在著雙向信號(hào)交流的通道，腸道－皮膚軸中腸道菌群可產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)，引起全身反應(yīng)，腸道微生物可能在AA的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

AA為皮膚科門(mén)診常見(jiàn)病之一，近年來(lái)發(fā)病率呈不斷增高趨勢(shì)。AA雖不會(huì)危及生命，但病變多出現(xiàn)于頭面部等暴露部位，對(duì)患者外貌美觀產(chǎn)生直接影響，對(duì)其精神和心理也造成較大的負(fù)擔(dān)，解決AA疾病的困擾也變得尤為重要。斑禿的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前，對(duì)于AA的發(fā)病因素和病理機(jī)制尚不完全明確，未形成統(tǒng)一的認(rèn)知，可能并非由某一種病因造成，而是多種發(fā)病機(jī)制綜合作用的結(jié)果。現(xiàn)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其主要由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的針對(duì)毛囊的器官特異性自身免疫性疾病，主要與遺傳、免疫、精神心理、微量元素、代謝等因素有關(guān)。臨床大多采用調(diào)節(jié)免疫、神經(jīng)精神因素等方法進(jìn)行治療，雖然有許多治療方法可誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)，但沒(méi)有任何一種治療方法被證明可以改變患者長(zhǎng)期病程的進(jìn)展，這給當(dāng)下醫(yī)學(xué)提出了新的挑戰(zhàn)。總之，利用科學(xué)的手段來(lái)繼續(xù)探索斑禿發(fā)病的真正病因和發(fā)病機(jī)制，并對(duì)斑禿進(jìn)行有效的治療和預(yù)防需要世界各國(guó)臨床醫(yī)生和科研工作者的共同努力。

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