幽門螺桿菌治療的研究新進展

【摘要】幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染會導(dǎo)致多種消化道疾病，胃癌患者中感染率達90%，給臨床帶來巨大的困擾，既往將關(guān)注點更多地放在抗生素、益生菌、鉍劑等角度出發(fā)調(diào)整治療方案，但根除幽門螺桿菌的療效仍有下降趨勢。目前，抑酸制劑的選擇也將是臨床尋找新方案的突破點，抑酸制劑為抗生素殺菌提供合適的酸堿度環(huán)境，并可以降低藥物最低抑菌濃度（MIC），在滅菌過程中至關(guān)重要。因此，從抑酸藥物角度出發(fā)，可能成為臨床根除幽門螺桿菌的新的突破點，在根除率較高的同時，減少患者的不良反應(yīng)，增強患者的依從性及降低患者的經(jīng)濟負擔(dān)。本文從藥物因素（抑酸制劑、抗生素、鉍劑）對根除幽門螺桿菌的影響進行綜述，重點概述新型抑酸制劑鉀離子競爭性阻滯劑（P-CABs）可以克服質(zhì)子泵抑制劑（PPI）局限性的特點，并探討其可行的方案，旨在為臨床治療提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】幽門螺桿菌；新型抑酸制劑；伏諾拉生；抗生素耐藥

中圖分類號：R378 文獻標識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.8.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.08.042

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）于1983年被發(fā)現(xiàn)[1]，巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫學(xué)者因此發(fā)現(xiàn)于2005年獲得諾貝爾獎。早在1994年，Hp被國際衛(wèi)生組織劃分為首類致癌原。Hp不僅可引起常見的消化道疾病，如慢性胃炎、消化性潰瘍，還可引起原本發(fā)生率較低的相關(guān)疾病如：黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）和胃癌，甚至參與多系統(tǒng)疾病的發(fā)展，如特發(fā)性血小板減少性紫癜和膜性腎病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病等[2-7]。Hp感染呈全球性分布，據(jù)統(tǒng)計全球有超過一半甚至更多的人口受到感染[8]，Hp已經(jīng)嚴重危及人類身體健康。Hp與人體并非共生關(guān)系，根除Hp進行疾病早期預(yù)防是有必要的。中國第五次Hp治療指南共識及最新第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識[9]指出Hp感染后均需要根除治療，除非有不可控因素存在。不同地域治療方案推薦及根除率均有差異，有分析研究[10]表明，各種指南推薦及常用的幽門螺桿菌根除方案的根除率為76.7%～91.4%。研究報道Hp對四環(huán)素、阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐藥率分別為0.0%～12.9% 55%～9.5%、17.8%～42.1%、27%～41.7%和29.5%～96.8%，多藥耐藥（MDR）率為25.2%，一線方案的根治率降至75%以下[11-15]。

PPI加上兩種抗生素的傳統(tǒng)三聯(lián)方案，根除率逐漸下降，現(xiàn)根除率低于或遠低于80%[16]，早在全國第四次共識指南中就指出不推薦此種方案。第五次指南推薦的常用的四聯(lián)方案包括鉍劑、PPI及兩種抗生素。2017年美國胃腸病學(xué)會（ACG）發(fā)布的《幽門螺桿菌感染的治療》[17]及中國《第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識報告》[18]中，建議使用含鉍劑的四聯(lián)14 d的用藥方案。盡管四聯(lián)方案對比三聯(lián)的方案有更高的根除率，但由于Hp相關(guān)因素（基因型、自身形態(tài)）、藥物因素（抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑等）、患者因素（依從性、藥物代謝差異、基礎(chǔ)狀況）三方面[19]單獨或交叉作用下，四聯(lián)方法的根除率也不容樂觀。以下結(jié)合國內(nèi)外近年文獻，將從影響根除Hp的藥物因素（抑酸制劑、抗生素、鉍劑）進行綜述，并重點概述新型抑酸藥物伏諾拉生的特點，為臨床抑酸制劑提供新的選擇。

1 抑酸制劑

1.1 質(zhì)子泵抑制劑（PPI） PPI誕生已經(jīng)有20余年，奧美拉唑由瑞典AstraZeneca制藥公司研制并在1988年以商品名洛賽克在瑞典首次上市，對胃酸分泌相關(guān)疾病有很大的貢獻。其中新一代的PPI，如雷貝拉唑、埃索美拉唑等，如今在臨床Hp的治療、酸相關(guān)疾病甚至出血性疾病方面都發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。在殺菌的機制方面，PPI控制胃酸，將胃內(nèi)的酸堿度（pH）值提高，利于Hp進入繁殖、復(fù)制、分裂狀態(tài)，是抗生素發(fā)揮作用的前提。但數(shù)年來，盡管PPI更新后效果有一定的提升，PPI治療Hp在抑酸效果方面已經(jīng)明確顯現(xiàn)了局限性：第一，起效慢且藥效不穩(wěn)定，PPI需要3～5 d時間才能發(fā)揮較好的療效，PPI只對活性態(tài)的質(zhì)子泵有抑制作用，需餐前給藥，但在酸性條件下又很容易失活[20-21]。第二，持續(xù)時間短，半衰期0.5～2.1 h，即使每天服用PPI，仍有低量酸分泌持續(xù)存在，容易出現(xiàn)夜間酸突破現(xiàn)象，患者治療過程的夜間會感受到不適。第三，生物利用度低，主要通過細胞色素P2C19（CYP2C19）代謝，在我國，CYP2C19基因的分布狀況存在較大差異，因此不同的個體對PPI的代謝有差異[22]，高代謝時患者生物利用度低，最好的方式是患者通過基因檢測來觀察其是否為相關(guān)基因的高代謝情況，進而選擇藥物，但這種方法成本高、檢測機構(gòu)配備不完善，目前暫時不能全面實施。

1.2 新型抑酸制劑P-CAB 伏諾拉生是新型的抑酸制劑-鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CABs）的代表性藥物，在國六共識中已經(jīng)提出，可用于Hp的根除治療。此種藥物抑酸機制與PPI不同，雖然也是抑制質(zhì)子泵的活性，但特點是競爭性可逆地抑制K+結(jié)合位點，且可抑制靜息態(tài)和活化態(tài)的兩種質(zhì)子泵，因此不需要酸的活化，可以快速、穩(wěn)定、競爭性強、可逆地抑制酸的分泌[23-24]。上述特點具體體現(xiàn)在如下幾點。化學(xué)結(jié)構(gòu)上更穩(wěn)定：伏諾拉生化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且解離常數(shù)（pKa）較高能穩(wěn)定存在于酸性環(huán)境中。給藥時間靈活：此藥物活性不受酸分泌狀態(tài)的影響，服藥時間也不依賴進餐時間。具備更長的血漿半衰期，因而給藥次數(shù)減少，平均消除半衰期約為9 h，每天給藥1次，就能夠快速緩解日間和夜間的不適癥狀。起效快，首劑全效：研究表明[25]一次給藥20 mg 能在4 h內(nèi)將胃pH值提高至7。代謝幾乎不受CYP2C19的影響：伏諾拉生主要由細胞色素P3A4（CYP3A4）代謝，我國人群基因差異性小，生物利用度較高[26]。

國內(nèi)有研究[27]指出，通過使用20 mg伏諾拉生（每日2次）和750 mg阿莫西林（每6 h一次）的方案，14 d治療，治愈率為100%。國內(nèi)也有研究[28]指伏出諾拉生和低劑量阿莫西林7 d方案Hp根除率達87.1%。也有研究[29]表明，基于伏諾拉生的三聯(lián)（伏諾拉生20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 m/400 mg，每日2次）與PPI三聯(lián)，新型抑酸制劑伏諾拉生組根除率為92.6%高于PPI組的75.9%。另一項回顧性研究[30]表明，將 112例患者分為二聯(lián)治療組（富馬酸伏諾拉生20 mg，bid+阿莫西林1 000 mg，每日3次）和三聯(lián)治療組（富馬酸伏諾拉生20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 mg，每日2次），用藥周期均為7 d，兩組ITT分析根除率分別為92.9%和91.9%。因此，二聯(lián)療法并不劣于三聯(lián)療法。日本有文獻報道：基于P-CAB代表藥物伏諾拉生的三聯(lián)療法（伏諾拉生、阿莫西林和克拉霉素）的幽門螺桿菌根除率約90%[31]。Suzuki等[32]一項研究中表明，對克拉霉素耐藥效果良好，7 d的二聯(lián)根除方案（富馬酸伏諾拉生20 mg+阿莫西林750 mg，每日2次）根除率為85.0%。從上述國內(nèi)外研究現(xiàn)狀可以發(fā)現(xiàn)P-CAB代表藥物伏諾拉生克服了多種PPI的局限性，為根除幽門螺桿菌提供了新的更好的選擇。此外，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2022年4月將P-CAB藥物納入了Hp的治療中。

2 抗生素

2.1 抗生素耐藥現(xiàn)狀 隨著抗生素耐藥性增加，且我國人口基數(shù)大，地域廣泛，耐藥問題嚴重。世界范圍內(nèi)耐藥問題也是層出不窮，世界衛(wèi)生組織公布了其第一份耐藥素“優(yōu)先病原體”清單，耐克拉霉素的幽門螺桿菌被歸類為高耐藥難治的菌屬，與耐萬古霉素屎腸球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌相同級別[33]。

2.2 抗生素耐藥機制 指南推薦的抗Hp的抗生素有甲硝唑、阿莫西林、四環(huán)素、克拉霉素、左氧氟沙星等。甲硝唑的耐藥，一般是硝基還原酶無法正常發(fā)揮作用，硝基還原酶rdxA、frxA、frxB蛋白表達中的基因突變，使甲硝唑無法正常發(fā)揮作用，甚至促進Hp進一步產(chǎn)生耐藥性[34-35]。阿莫西林殺菌機制是抑制細胞壁的合成。阿莫西林耐藥性產(chǎn)生大多是考慮是由于β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，其次青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）發(fā)生突變是引起阿莫西林耐藥的基本原因[36]。盡管幽門螺桿菌物種編碼了幾種公認的PBP和β-內(nèi)酰胺酶樣蛋白，但它們主要通過降低與名為PBP1A的特定PBP的結(jié)合親和力來產(chǎn)生阿莫西林耐藥性，而不產(chǎn)生大量的β-內(nèi)酰胺酶。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個改變青霉素與PBP1A結(jié)合基序（SXXK、SXN和KTG）和羧基端序列的耐藥性突變。外排泵的突變編碼hofH、hefC和hopC等基因可能會改變膜對阿莫西林的通透性，也會增強PBP1A介導(dǎo)的耐藥性[33]。四環(huán)素類通過抑制蛋白質(zhì)合成和細菌生長而誘導(dǎo)抑菌和殺菌作用，在細菌物種中，一個被稱為“四環(huán)素蛋白”（Tet）的廣泛的耐藥性決定因素家族介導(dǎo)各種四環(huán)素耐藥性機制，最重要的物種相關(guān)機制是四環(huán)素的16S rRNA初級結(jié)合位點的堿基對替換突變。然而，有報道稱，在16S rRNA基因沒有突變的情況下發(fā)生四環(huán)素耐藥性，同時發(fā)現(xiàn)藥物在細胞質(zhì)中的積累減少，這表明藥物攝取限制或外排可能發(fā)揮作用[37]。克拉霉素通過干擾蛋白質(zhì)合成，從而發(fā)揮其抑菌作用；在幽門螺桿菌中，克拉霉素耐藥的主要機制是23S rRNA基因結(jié)構(gòu)域V的點突變，即A2142G/C和A2143G突變[33]。左氧氟沙星耐藥性：左氧氟沙星可納入根除Hp感染的治療，屬于較廣譜的喹諾酮類藥物，這種抗生素可以抑制DNA的旋轉(zhuǎn)酶，從而干擾DNA的合成；在Hp耐藥菌株中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了gyrADNA旋轉(zhuǎn)酶（亞基A或B）（D91位置改變?yōu)镚、N、A或Y、N87K和A88V）或gyrB基因（D481E或R484K）的突變[38]。

2.3 抗生素耐藥性檢測 患者進行抗生素耐藥性檢測分析制定治療方案。抗生素敏感性試驗也是優(yōu)化和減少抗生素根除Hp治療及其他抗菌藥物使用治療感染的常見方法。然而，基于培養(yǎng)的抗生素耐藥性檢測技術(shù)，由于內(nèi)鏡程序的侵入性、耗時性質(zhì)、實驗室培養(yǎng)設(shè)施的可用性和成本考慮，所以抗菌藥物敏感性測試不是常規(guī)的臨床實踐[39]。目前，一些侵入性較低甚至無創(chuàng)的檢測技術(shù)正在被開發(fā)[40]。

3 鉍劑

鉍劑口服后在胃黏膜上可形成保護性薄膜，從而增加對黏膜的保護作用；可刺激內(nèi)源性前列腺素和表皮生長因子的產(chǎn)生，加速潰瘍面的愈合和炎癥的消失；鉍劑有抗Hp的特性，使之發(fā)生不規(guī)則收縮，菌膜破裂，最終可以殺滅Hp[41]。相比傳統(tǒng)三聯(lián)，使用最新指南推薦的四聯(lián)方案后，Hp的根除率提高了30%～40%[42]。Ko等[43]分析3 990名患者，含鉍劑和不含鉍劑的根除率分別是85.8%和74.2%，鉍劑的輔助用藥在臨床上有一定的提高作用。

幽門螺桿菌除的根除一直是臨床密切關(guān)注的問題，隨著時間的推移，各種治療方案的根除率正在下降，給患者帶來的不良反應(yīng)、經(jīng)濟壓力、情緒焦慮等一直是困擾臨床醫(yī)生的問題。指南推薦較常用的四聯(lián)方案的根除率也有下降趨勢，新的輔助藥物如鉍劑或者其他益生菌、促動力藥物的加入并沒有起到太大的作用，反而加重了患者的經(jīng)濟負擔(dān)、降低了患者的依從性，遠期對腸道菌群的影響、不良反應(yīng)發(fā)生的情況也逐漸增多，這些都是臨床醫(yī)生尤其是門診醫(yī)生遇到的常見問題。含伏諾拉生三聯(lián)方案甚至二聯(lián)有著較高的根除率。因此，新型抑酸藥物伏諾拉生因其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性，在治療Hp感染的抑酸制劑選擇方面可以提供新的思路和方向，更好地降低抗生素MIC值，提高抗生素敏感性，進而提高根除率，降低多種抗生素對腸道菌群的影響，因此具有推廣應(yīng)用的價值。但目前仍需要大量的臨床研究對其療效、安全性及使用方案進行更深入的探討。

參考文獻

RAMíREZ R A， SáNCHEZ S R. Helicobacter pylori 25 years after （1983 -2008）： Epidemiology， microbiology， pathogenics， diagnostics and treatment[J]. Rev Gastroenterol Peru， 2009， 29（2）： 158-

170.

GRAVINA A G， ZAGARI R M， DE MUSIS C， et al. Helicobacter pylori and extragastric diseases： A review[J]. World J Gastroenterol， 2018， 24（29）： 3204-3221.

BAJ J， FORMA A， FLIEGER W， et al. Helicobacter pylori infection and extragastric diseases-a focus on the central nervous system[J]. Cells， 2021， 10（9）： 2073-2075.

HE J， LIU Y， OUYANG Q， et al. Helicobacter pylori and unignorable extragastric diseases： Mechanism and implications[J]. Front Microbiol， 2022， 13： 972777.

PELLICANO R， IANIRO G， FAGOONEE S， et al. Review： Extragastric diseases and Helicobacter pylori[J]. Helicobacter， 2020， 25 Suppl 1： e12741.

PAN W， ZHANG H， WANG L， et al. Association between Helicobacter pylori infection and kidney damage in patients with peptic ulcer[J]. Ren Fail， 2019， 41（1）： 1028-1034.

SIVA R， BIRRING S ， BERRY M， et al. Peptic ulceration， Helicobacter pylori seropositivity and chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respirology， 2013， 18（4）： 728-731.

池肇春. 站在新的高度， 做好幽門螺旋桿菌感染的防治[J]. 世界華人消化雜志， 2016， 24（16）： 2454-2462.

中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組. 2022中國幽門螺桿菌感染治療指南[J]. 中華消化雜志， 2022， 42（11）： 745-756.

ROKKAS T， GISBERT J P， MALFERTHEINER P， et al. Comparative effectiveness of multiple different first-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection： A network meta-analysis[J]. Gastroenterology， 2021， 161（2）： 495-507， e4.

GAO C， DU S Y， FANG L， et al. Eradication treatment of Helicobacter pylori infection based on molecular pathologic antibiotic resistance[J]. Infect Drug Resist， 2020， 13： 69-79.

GAO C， FAN Y H. Effect and safety of Helicobacter pylori eradication treatment based on molecular pathologic antibiotic resistance

in chinese elderly people[J]. Infect Drug Resist， 2022， 15： 3277-

3286.

LIOU J M， LEE Y C， WU M S. Treatment of Helicobacter pylori infection and its long-term impacts on gut microbiota[J]. J Gastroenterol Hepatol， 2020， 35（7）： 1107-1116.

PAN J， SHI Z， LIN D， et al. Is tailored therapy based on antibiotic susceptibility effective？ A multicenter， open-label， randomized trial[J]. Front Med， 2020， 14（1）： 43-50.

VARGA M， DRáCZ L， KOLBENHEYER E， et al. Comparison of the traditional triple and a new bismuth-containing quadruple therapy in the first-line eradication of Helicobacter pylori[J]. Orv Hetil， 2019， 160（34）： 1340-1345.

張國新. 質(zhì)子泵抑制劑在幽門螺桿菌根除中的作用[J]. 中華消化雜志， 2016， 36（2）： 137-138.

CHEY W D， LEONTIADIS G I， HOWDEN C W， et al. ACG clinical guideline： Treatment of Helicobacter pylori infection[J]. Am J Gastroenterol， 2017， 112（2）： 212-239.

中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌和消化性潰瘍學(xué)組， 全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組， 劉文忠， 等. 第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J]. 中華消化雜志， 2017， 37（6）： 364-378.

崔璨璨， 李長鋒， 張斌. 幽門螺旋桿菌感染治療方案的研究現(xiàn)狀和進展[J]. 吉林大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2017， 43（6）： 1287-1290.

SCARPIGNATO C， HUNT R H. The potential role of potassium-competitive acid blockers in the treatment of gastroesophageal reflux disease[J]. Curr Opin Gastroenterol， 2019， 35（4）： 344-355.

SCARPIGNATO C， HONGO M， WU J C Y， et al. Pharmacologic treatment of GERD： Where we are now， and where are we going[J]. Ann N Y Acad Sci， 2020， 1482（1）： 193-212.

YANG L， ZOU A， WU H， et al. Application of visual gene clip-based tailored therapy for the eradication of helicobacter pylori[J]. Biomed Res Int， 2021， 2021： 6150628.

許文濤， 許向波， 任天舒， 等. 伏諾拉生在幽門螺桿菌根除治療中的作用研究進展[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志， 2022， 47（9）： 947-953.

張苑， 朱晏， 劉治愷， 等. 新型抑酸藥物伏諾拉生在幽門螺桿菌治療中的應(yīng)用進展[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 37（24）： 3218-3222.

OSHIMA T， MIWA H. Potent potassium-competitive acid blockers： A new era for the treatment of acid-related diseases[J]. J Neurogastroenterol Motil， 2018， 24（3）： 334-344.

YANG X， LI Y， SUN Y， et al. Vonoprazan： A novel and potent alternative in the treatment of acid-related diseases[J]. Dig Dis Sci， 2018， 63（2）： 302-311.

GRAHAM DY， LU H， SHIOTANI A. Vonoprazan-containing Helicobacter pylori triple therapies contribution to global antimicrobial resistance[J]. J Gastroenterol Hepatol， 2021， 36（5）： 1159-1163.

楊桂彬. 伏諾拉生和低劑量阿莫西林組成的二聯(lián)7 d方案是潛在新的一線幽門螺桿菌治療方案[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2020， 100（30）： 2382.

MURAKAMI K， SAKURAI Y， SHIINO M， et al. Vonoprazan， a novel potassium-competitive acid blocker， as a component of first-line and second-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication： A phase III， randomised， double-blind study[J]. Gut， 2016， 65（9）： 1439-

1446.

FURUTA T， YAMADE M， KAGAMI T， et al. Dual therapy with vonoprazan and amoxicillin is as effective as triple therapy with vonoprazan， amoxicillin and clarithromycin for eradication of helicobacter pylori[J]. Digestion， 2020， 101（6）： 743-751.

KIYOTOKI S， NISHIKAWA J， SAKAIDA I. Efficacy of vonoprazan for Helicobacter pylori eradication[J]. Intern Med， 2020， 59（2）： 153-161.

SUZUKI S， GOTODA T， KUSANO C， et al. Seven-day vonoprazan and low-dose amoxicillin dual therapy as first-line Helicobacter pylori treatment： A multicentre randomised trial in Japan[J]. Gut， 2020， 69（6）： 1019-1026.

SUZUKI S， ESAKI M， KUSANO C， et al. Development of Helicobacter pylori treatment： How do we manage antimicrobial resistance？[J]. World J Gastroenterol， 2019， 25（16）： 1907-1912.

YAMASHITA Y， KATO J， UEDA K， et al. Contrast-enhanced endoscopic ultrasonography can predict a higher malignant potential of gastrointestinal stromal tumors by visualizing large newly formed vessels[J]. J Clin Ultrasound， 2015， 43（2）： 89-97.

JENSSEN C， ALVAREZ-SáNCHEZ M V， NAPOLéON B， et al. Diagnostic endoscopic ultrasonography： Assessment of safety and prevention of complications[J]. World J Gastroenterol， 2012， 18（34）： 4659-4676.

丁曉蕊， 賈興芳， 劉成霞. 幽門螺桿菌對抗生素的耐藥機制進展研究[J]. 中外醫(yī)療， 2018， 37（20）： 193-195， 198.

WU J Y， KIM J J， REDDY R， et al. Tetracycline-resistant clinical Helicobacter pylori isolates with and without mutations in 16S rRNA-encoding genes[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2005， 49（2）： 578-583.

GONG Y， YUAN Y. Resistance mechanisms of Helicobacter pylori and its dual target precise therapy[J]. Crit Rev Microbiol， 2018， 44（3）： 371-392.

ABADI A T B. Resistance to clarithromycin and gastroenterologist's persistence roles in nomination for Helicobacter pylori as high priority pathogen by World Health Organization[J]. World J Gastroenterol， 2017， 23（35）： 6379-6384.

IANNONE A， GIORGIO F， RUSSO F， et al. New fecal test for non-invasive Helicobacter pylori detection： A diagnostic accuracy study[J]. World J Gastroenterol， 2018， 24（27）： 3021-3029.

張秀恩， 藍柳艷. 鉍劑治療幽門螺桿菌感染的研究進展[J]. 按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)， 2022， 13（12）： 65-68.

HU Y， ZHU Y， LU N H. Recent progress in Helicobacter pylori treatment[J]. Chin Med J （Engl）， 2020， 133（3）： 335-343.

KO S W， KIM Y J， CHUNG W C， et al. Bismuth supplements as the first-line regimen for Helicobacter pylori eradication therapy： Systemic review and meta-analysis[J]. Helicobacter， 2019， 24（2）： e12565.