非小細胞肺癌腦轉移預后因素分析

【摘要】目的 通過非小細胞肺癌腦轉移患者單中心回顧性分析，探討其總生存及預后因素。方法 收集2014年5月至2021年5月承德醫學院第二附屬醫院診治的107例非小細胞肺癌腦轉移病例，運用Kaplan-Meier法進行生存分析，采用單因素、多因素分析篩選非小細胞肺癌腦轉移的預后影響因素。結果 本研究107例患者的中位腦轉移時間為8個月，腦轉移治療后中位無進展生存期（PFS）為

7個月，患者中位首次診斷為非小細胞肺癌起至死亡或末次隨訪時間（OS1）是22個月，患者腦轉移后中位首次發現腦轉移至死亡或末次隨訪時間（OS2）是10個月。單因素分析結果顯示病理類型、表皮生長因子受體（EGFR）突變狀態、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）治療、抗血管生成靶向治療、全身化療、腦轉移癥狀、腦放療、免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療、顱外控制狀態、腦寡轉移或多發轉移、腦膜轉移是影響OS2的預后因素（Plt;0.05）。多因素分析結果顯示吸煙史、EGFR突變狀態、EGFR-TKIs治療、全身化療、腦放療、腦寡轉移或多發轉移、腦膜轉移為影響非小細胞肺癌腦轉移OS2的獨立預后因素（Plt;0.05）。結論 非小細胞肺癌腦轉移，應及時發現并進行適宜的基因檢測，篩選預后因素并及時干預，綜合考慮放療、化療、靶向、免疫治療的合理運用，可在一定程度上改善患者的生存期及預后。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；腦轉移；預后因素

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.8.00.06

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.08.033

近幾十年來，肺癌一直是我國最常見癌癥，根據國家癌癥中心最新統計數據，2015年有78.7萬肺癌新發病例（發病率57.26/10萬），同時有63.1萬例死于肺癌（死亡率45.87/10萬），肺癌仍是我國和世界發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，確診時多數患者分期較晚是影響預后的重要原因[1-2]。非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%～85%[3]。肺癌腦轉移發生率為20%～40%[4]。NSCLC發生腦轉移后平均生存期僅為1～2個月，腦轉移是肺癌病死率和發病率的主要原因之一[5]。對NSCLC腦轉移有效的治療手段包括局部治療的手術、立體定向放射外科（SRS）、全腦放療（WBRT）和全身治療包括化療、分子靶向治療、免疫治療等，但治療療效仍不滿意，如何選擇合理的治療方式仍存在爭議。為了篩選有益的臨床預后因素、探討有效的治療方式，本研究回顧性分析107例非小細胞肺癌腦轉移患者的臨床資料，分析影響生存預后的相關因素，為臨床決策提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2014年5月至2021年5月于承德醫學院第二附屬醫院診治的107例NSCLC伴腦轉移患者進行回顧性分析，其中男性64例，女性43例；年齡41～85歲，平均年齡（60±10）歲。所有患者均在組織學上確診為NSCLC，并且在本研究過程中通過腦部MRI檢查發現腦轉移[5]。

1.2 比較方法 統計臨床因素包括性別、年齡、病理類型、吸煙史、初診分期、表皮生長因子受體（EGFR）突變狀態、腦轉移癥狀、顱外控制狀態、腦寡轉移或多發轉移（寡轉移數目≤3個；多發轉移數目gt;3個）、腦膜轉移、糖尿病、癲癇，治療方式包括肺部手術、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）、胸部腫瘤放療、抗血管生成靶向治療、全身化療、腦放療、免疫檢查點抑制劑（ICIs）。對所有患者均進行生存隨訪。統計患者發現腦轉移時治療周期的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS），通過門診、住院或電話隨訪獲得，末次隨訪時間為2021年9月30日。OS是分別統計患者首次診斷為非小細胞肺癌起至患者死亡或末次隨訪時間（OS1）和患者首次發現腦轉移至死亡或末次隨訪時間（OS2）。PFS定義為患者明確腦轉移首次接受治療開始至第1次明確疾病進展的時間。腦轉移時間是指從診斷非小細胞肺癌到根據頭顱增強MRI檢查發現腦轉移之間的時間。

1.3 統計學分析 采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析，Kaplan-Meier法計算生存率并繪制生存曲線，采用Log-rank對數秩檢驗單因素分析，COX比例風險模型進行多因素分析，Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 所有107例非小細胞肺癌腦轉移患者的臨床資料，見表1。

2.2 生存時間分析 107例患者的中位腦轉移時間為8個月，中位OS1是22個月，見圖1；中位OS2是10個月，見圖2。

2.3 非小細胞肺癌腦轉移的預后因素單因素分析 單因素分析結果中，顯示病理類型、EGFR突變狀態、EGFR-TKIs治療、抗血管生成靶向治療、全身化療、腦轉移癥狀、腦放療、ICIs治療、顱外控制狀態、腦寡轉移或多發轉移、腦膜轉移狀況是影響OS2的預后因素（Plt;0.05），見表2。

2.4 非小細胞肺癌腦轉移的預后因素多因素分析 多因素分析結果中，吸煙史、EGFR突變狀態、EGFR-TKIs治療、全身化療、腦放療、腦寡轉移或多發轉移、腦膜轉移為影響NSCLC腦轉移OS2的獨立預后因素（Plt;0.05），見表3。

3 討論

腦轉移是非小細胞肺癌患者治療失敗及死亡的主要原因之一[5]，亟需篩選出影響腦轉移預后的高危因素，盡早進行干預，最終可使患者生存獲益。本研究107例患者的中位腦轉移時間為8個月，中位OS1為22個月，腦轉移后中位OS2是10個月。多篇文獻報道NSCLC腦轉移后綜合治療中位OS在9～13.7個月之間[6-8]，與本研究腦轉移治療中位OS2結果相似。

本研究多因素分析顯示吸煙史是治療后影響生存的獨立預后因素（P=0.015），考慮長期大量吸煙史可能與影響EGFR-TKI治療療效、易出現放化療不良反應、腫瘤倍增時間短、易出現心肺腦并發癥等相關[9-11]。中國是世界最大煙草生產國和消費國，全社會應該提倡減少吸煙和降低二手煙暴露。本研究病理類型腺癌的腦轉移患者預后較好，1、2、3年生存率分別為44.4%、21%、11.1%，相關文獻報道肺腺癌腦轉移較非肺腺癌腦轉移經治療具有生存優勢[12]，這與本研究的結論一致。腺癌的生存率提高，可能與化療藥、EGFR-TKI靶向藥物、抗血管靶向藥物、免疫檢查點抑制劑的不斷更新擴展相關。

本研究單因素分析顯示EGFR突變狀態、EGFR-TKI治療與生存期密切相關，且EGFR基因突變是影響生存的獨立預后因素（Plt;0.001）。本研究中，患者腺癌占97%，EGFR基因突變型1、2、3年生存率分別為71.2%、49.3%、34.5%，EGFR基因野生型1、2、3年生存率分別為30.1%、0%、0%；EGFR-TKI治療組1、2、3年生存率分別為62.6%、33.7%、23.6%，非EGFR-TKI治療組1、2、3年生存率分別為28.4%、11.4%、2.8%（Plt;0.001）。這說明EGFR基因突變、EGFR-TKI治療能明顯改善患者預后。針對EGFR突變的靶向治療NSCLC具有重要的里程碑意義，第一代EGFR-TKI（如吉非替尼及厄洛替尼）或第二代EGFR-TKI（如阿法替尼及達克替尼）可有效治療EGFR基因突變的NSCLC，奧西替尼位T790突變第三代EGFR-TKI，已證明奧西替尼對EGFR突變肺癌具有良好的療效，有多項臨床試驗表明第一代、二代、三代靶向藥物對EGFR基因突變患者具有明顯PFS及OS獲益[13-16]，與本研究結論一致。

目前在我國獲批治療晚期NSCLC的抗血管生成藥物，主要包括血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑、重組人血管內皮抑素及小分子多靶點TKI安羅替尼。抗血管生成藥物作用于腫瘤微環境，抑制腫瘤新生血管形成并促使現有腫瘤血管退化，與化療、免疫、小分子靶向藥物等聯合治療可提高抗腫瘤療效，且不良反應可耐受[17-18]。本研究應用抗血管靶向藥物組1、2、3年生存率分別為43.8%、29.2%、14.6%，對比未應用抗血管靶向藥物組差異有統計學意義（P=0.046）。抗血管生成靶向藥物為目前的研究熱點之一，但抗血管靶向藥物能否進入血腦屏障及療效如何尚需擴大樣本量進一步研究，以更好地為指導臨床應用提供循證醫學證據。

雖然化療藥物因分子量較大穿透血腦屏障困難，但化療仍是NSCLC腦轉移非常重要的治療手段之一，以鉑類為基礎聯合培美曲塞等細胞毒性藥物，可以為腦轉移患者帶來生存獲益[19]。侯偉良等[8]在NSCLC腦轉移綜合治療預后因素分析中顯示化療組的6個月、12個月、18個月生存率為60%、40%、20%，而本研究的1年、2年生存率較高，考慮可能與本研究的患者接受了化療聯合多種治療方式而帶來的生存獲益相關。本研究全身化療為影響NSCLC腦轉移OS的獨立預后因素（Plt;0.001），由此可見化療在NSCLC腦轉移治療中仍占有不可或缺的地位。

本研究中，無癥狀性腦轉移1、2、3年生存率分別為54.7%、25.9%、14.2%，對比有癥狀性腦轉移發生率差異有統計學意義（P=0.036）。腦轉移行腦放療1、2、3年生存率分別為44.7%、21.5%、12.2%，對比未行腦放療患者占比，差異有統計學意義（P=0.008）。腦寡轉移1、2、3年生存率分別為60%、38.8%、17.8%，對比腦多發轉移患者占比，差異有統計學意義（Plt;0.001）。有腦轉移癥狀、腦放療、腦寡轉移為影響患者腦轉移OS的有利預后因素，多因素分析結果中腦放療及腦寡轉移或多發轉移分別為影響NSCLC腦轉移OS的獨立預后因素（Plt;0.001）。有研究[20]表明對于無癥狀性NSCLC腦轉移患者，可首先全身治療，對于有癥狀性腦轉移患者，應積極采取局部治療，對于不適合SRS治療患者，可選擇WBRT及轉移灶同步加量調強技術，其療效與SRS差異無統計學意義。該結果與本研究結論基本一致。

ICIs治療是近幾年的熱點研究問題，對于Ⅳ期驅動基因陰性非鱗非小細胞肺癌，ICIs治療已成為一線標準治療方案[21]。免疫治療應用于晚期NSCLC療效顯著，有研究指出，納武利尤單抗單藥二線及治療NSCLC腦轉移顱內的PFS為2.2～3.9個月，中位OS7.5～14.8個月[22-23]；KEYNOTE-189[24]腦轉移亞組分析，帕博利珠單抗聯合培美曲塞+鉑類組對比安慰劑聯合培美曲塞+鉑類組OS明顯獲益，分別為19.2個月和7.5個月，與本研究結論基本一致，本研究免疫治療較未應用免疫治療OS獲益，差異有統計學意義（P=0.042）。

顱外控制狀態是影響腦轉移患者生存預后的因素之一，顱外轉移數目多、腫瘤進展狀態、全身治療效果較差、腫瘤負荷較大，多提示腫瘤進展快速、預后差、死亡率高。本研究顱外控制組對比顱外未控制組1、2、3年生存率分別為47.9%、25.8%、13.3%和33.9%、11.3%、3.8%，顱外控制組生存預后較好，差異有統計學意義（P=0.017）。宋玉芝等[25]和宮曉梅等[26]的研究結果，與本研究結論基本一致。可見腦轉移時需積極全身治療，顱外控制良好患者，其治療可能會有更好的生存獲益。

本研究無腦膜轉移與有腦膜轉移患者1、2、3年生存率分別為42%、19.8%、10.4% 和13.3%、0%、0%，差異有統計學意義（P=0.049）。Morris等[27]對125例腦膜轉移患者回顧性分析，單純全腦放療中位OS僅為3個月。有一項回顧性研究指出，EGFR突變者腦膜轉移率明顯高于EGFR野生型（9.4% vs 1.7%，Plt;0.001），且此類患者經EGFR-TKIs治療可以得到生存獲益[28]。對于NSCLC腦膜轉移EGFR敏感突變患者可首選EGFR-TKIs靶向治療或EGFR-TKIs靶向治療聯合全腦放療[29]。本研究腦膜轉移為影響NSCLC腦轉移OS的獨立預后因素（Plt;0.001），NSCLC腦膜轉移總體預后差，死亡率高，需全盤評估，制訂綜合治療方案，從而達到患者生存受益。本研究為單中心小樣本回顧性研究，有一定局限性，有部分患者EGFR未知，存在一定偏倚性，尚需擴大樣本量行多中心前瞻對照臨床研究，為臨床提供更好的依據。

綜上所述，非小細胞肺癌腦轉移，應及時發現，進行適宜的基因檢測，篩選預后因素并及時干預，綜合考慮放療、化療、靶向、免疫治療的合理運用，可在一定程度上改善患者的生存獲益。

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