不同劑量伏諾拉生用于幽門螺桿菌感染一線治療的前瞻性隊列研究

［摘要］ 目的

評估低劑量及標準劑量伏諾拉生四聯方案治療幽門螺桿菌（Hp）的效果、安全性、經濟學效益及患者依從性。

方法 選擇2023年3—8月在我院確診Hp感染的531例患者，按所受治療藥物不同分為艾司奧美拉唑（Ebid）組（口服艾司奧美拉唑20 mg，2次/d），標準劑量伏諾拉生（Vbid）組（口服伏諾拉生20 mg，2次/d）及低劑量伏諾拉生（Vqd）組（口服用伏諾拉生20 mg，1次/d），各組患者Hp四聯治療的其余3種藥物相同（口服阿莫西林1 000 mg，克拉霉素500 mg，枸櫞酸鉍鉀600 mg，均2次/d），療程14 d。所有患者停藥4周后檢查Hp根除率［按意向（ITT）分析及按方案（PP）分析］、癥狀好轉情況、不良事件發生情況及患者依從性，對各組方案進行成本-效果分析（行ITT及PP分析）。

結果 三組患者Hp根除率在ITT及PP分析中均有差異顯著（χ2ITT=6.351，PITTlt;0.05；χ2PP=7.376，PPPlt;0.05），且Vbid組根除率均明顯優于Ebid組（χ2ITT=6.077，PITTlt;0.016；χ2PP=6.821，PPPlt;0.016）。三組方案均獲得較高的癥狀好轉率，但組間無顯著差異（Pgt;0.05）。各組發生的不良事件均較輕微，其中Vqd組不良事件發生率顯著低于Ebid組（χ2=6.058，Plt;0.016）。三組患者依從率無顯著差異（Pgt;0.05），但均超過95%。ITT及PP分析Vqd組的成本-效果比均低于Vbid、Ebid組。

結論 低劑量伏諾拉生四聯方案與標準劑量療效相當（兩者均優于艾司奧美拉唑四聯方案），但具有更好的安全性及成本效益，值得在臨床Hp根除治療中推廣。

［關鍵詞］ 質子泵抑制劑；奧美拉唑；幽門螺桿菌；疾病消除；成本及成本分析

［中圖分類號］ R573.6

［文獻標志碼］ A

Different doses of vonoprazan as the first-line treatment of Helicobacter pylori infection： A prospective cohort study

SUN Ziming， WANG Shaojun， LIU Dongyue， XIU Hui， WANG Rongyu， LIU Xishuang

（Faculty of Medicine， Qingdao University， Qingdao 266071， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective To investigate the efficacy， safety， compliance， and economic benefits of low-dose or standard-dose vonoprazan quadruple therapy for the eradication of Helicobacter pylori （Hp）.

Methods A total of 531 patients who were diagnosed with Hp infection in our hospital from March to August 2023 were enrolled and divided into esomeprazole （Ebid） group （oral administration of esomeprazole 20 mg twice a day）， standard vonoprazan （Vbid） group （oral administration of vonoprazan 20 mg twice a day）， and low-dose vonoprazan （Vqd） group （oral administration of vonoprazan 20 mg once a day）， and the remaining three drugs of Hp quadruple therapy were the same for the three groups （oral administration of amoxicillin 1 000 mg， cla-

rithromycin 500 mg， and bismuth potassium citrate 600 mg， twice a day）， with a course of treatment of 14 days. All patients were examined for Hp eradication rate （based on the intention-to-treat ［ITT］ analysis and the per-protocol ［PP］ analysis）， symptom improvement， adverse events， and patient compliance after 4 weeks of drug withdrawal， and a cost-effectiveness analysis was pe-

rformed for the regimens in each group （including the ITT and PP analyses）.

Results There was a significant difference in Hp eradication rate between the three groups in the ITT and PP analyses （χ2ITT=6.351，PITTlt;0.05; χ2PP=7.376，PPPlt;0.05）， and the Vbid group had a significantly better Hp eradication rate than the Ebid group （χ2ITT=6.077，PITTlt;0.016; χ2PP=6.821，PPPlt;0.016）. The regimens in all three groups achieved a relatively high symptom improvement rate， with no significant difference between the three groups （Pgt;0.05）. All three groups had mild adverse events， and the Vqd group had a significantly lower incidence rate of adverse events than the Ebid group （χ2=6.058，Plt;0.016）. There was no significant difference in compliance rate between the three groups （Pgt;0.05）， with a compliance rate of gt;95% in all three groups. The Vqd group had a lower cost-effectiveness ratio than the Vbid and Ebid groups in both ITT and PP analyses.

Conclusion The low-dose vonoprazan quadruple regimen has comparable efficacy to the standard-dose regimen， and both regimens have better efficacy than esomeprazole quadruple regimen. The low-dose vonoprazan quadruple regimen has better safety and cost-effectiveness and thus holds promise for clinical application in Hp eradication therapy.

［KEY WORDS］ Proton pump inhibitors; Omeprazole; Helicobacter pylori; Disease eradication; Costs and cost analysis

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種定植于胃內的致病菌，其感染了世界上超過50%的人群［1］。Hp慢性感染被證實與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃腺癌、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤等多種胃腸疾病密切相關［2-3］。根除Hp可阻止胃癌前病變進展并顯著改善胃體萎縮，能有效預防胃癌發生［4-5］。近年來，隨著Hp耐藥性增加，Hp的根除率在不斷下降。我國將含鉍四聯方案（兩種抗生素、鉍劑及一種抑酸劑）作為根除Hp的一線方案［6］。我國最常用的抑酸劑是質子泵抑制劑（PPIs），但PPIs的療效很大程度上取決于參與其代謝的CYP2C19基因多態性，快代謝型人群PPIs清除過快會影響Hp的根除率［7］。伏諾拉生是一種比PPIs起效更快速、顯著且持久的強效新型鉀離子競爭性酸阻滯劑，在包含日本在內的數個國家已被用于Hp感染的治療［8-9］。國外的相關研究結果表明，標準劑量的伏諾拉生（20 mg，2次/d）治療Hp根除率比PPIs更高［10-11］，而低劑量伏諾拉生（20 mg，1次/d）與艾司奧美拉唑抑酸效果相近［12］。本研究旨在探究不同劑量伏諾拉生根除Hp的有效性及安全性，現將研究結果報告如下。

1 對象及方法

1.1 研究對象

結合臨床經驗及之前的一項研究結果［13］，假設艾司奧美拉唑含鉍四聯方案Hp根除率為83%，伏諾拉生含鉍四聯方案Hp根除率為93%，失訪率為10%，檢驗效能為80%，α=0.05，采用PASS 2021（NCSS，LLC）計算本研究至少需447例患者。選擇2023年3—8月于我院平度院區確診為Hp感染的18～60歲患者共701例，確診方式為：①13C尿素呼氣試驗；②快速尿素酶試驗，其中任意一項為陽性即定義為Hp感染。患者排除標準：①既往接受過Hp根除治療者；②妊娠或哺乳期者；③對該療法所用藥物過敏者；④嚴重心、肺、肝腎臟器功能不全者。

所選患者中最終有531例納入本研究，按照接受治療藥物不同（結合臨床經驗及患者意愿）分為艾司奧美拉唑（Ebid）組199例，標準劑量伏諾拉生（Vbid）組182例，低劑量伏諾拉生（Vqd）組150例。三組患者均采用含鉍四聯方案根除Hp感染，口服阿莫西林（1 000 mg，2次/d），克拉霉素（500 mg，2次/d），枸櫞酸鉍鉀（600 mg，2次/d）；Ebid組患者的抑酸劑為艾司奧美拉唑（20 mg，2次/d），Vbid組患者抑酸劑為伏諾拉生（20 mg，2次/d），Vqd組患者抑酸劑為伏諾拉生（20 mg，1次/d）。其中枸櫞酸鉍鉀、伏諾拉生及艾司奧美拉唑均在餐前30 min服用，阿莫西林和克拉霉素在餐后服用。各組療程均為14 d。各組患者的基線資料，包括性別、年齡、體質量指數（BMI）、吸煙史、飲酒史、居住地、用餐習慣等比較無統計學差異（Pgt;0.05）。見表1。

1.2 隨訪及指標收集

治療過程中通過電話對患者進行隨訪，記錄患者的依從性及不良事件（AEs）發生情況，并提醒患者在服藥期間禁煙禁酒；治療結束后電話告知患者停藥4周，停藥期間暫停服用抗生素、鉍劑及抑酸劑，停藥4周后到醫院復查13C尿素呼氣試驗。

主要觀察指標為Hp根除率，以治療結束4周后復查13C呼氣試驗陰性為Hp根除成功。Hp根除率采取按意向（ITT）分析和按方案（PP）分析分別計算，ITT分析包括納入研究的所有患者，PP分析剔除了失訪及未完成服藥患者，根除率ITT=根除成功人數÷總人數，根除率PP=根除成功人數÷（總人數-失訪及未完成服藥人數）。次要觀察指標包括患者依從率、Hp癥狀好轉率及AEs發生率，癥狀改善情況通過問卷評分形式記錄，若治療后評分≤治療前評分的2/3，則認為癥狀有好轉，Hp癥狀好轉率=好轉人數÷治療前出現Hp感染癥狀的人數，患者依從率=完成服藥人數÷總人數，AEs發生率=AEs發生人數÷總人數。

1.3 成本-效果分析

為比較不同方案的藥物經濟學差異，本研究進行了成本-效益分析，但僅評估由治療藥物（抑酸劑、抗生素、鉍劑）成本構成的直接醫療成本，療效通過Hp根除率表示。成本效果比（CER）=直接醫療成本÷Hp根除率。增量成本效果比（ICER）=增量成本÷Hp增量根除率，“增量”為Vbid或者Vqd組較

Ebid組根除率增加1%需付出的額外成本。Vbid或Vqd組增量成本=Vbid或Vqd組成本-Ebid組成本，Vbid或Vqd組增量根除率=Vbid或Vqd組根除率-Ebid組根除率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件對數據進行統計學分析，符合正態分布的定量資料以x-±s表示，組間比較采用單因素方差分析；定性資料以例（率）表示，多組間比較采用χ2檢驗或費舍爾精確檢驗，兩兩間比較采用Bonferroni檢驗。Bonferroni檢驗以校正Plt;0.016為差異具有統計學意義，其他檢驗則以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結" 果

2.1 三組患者Hp根除率比較

ITT分析中Ebid、Vbid、Vqd組患者的Hp根除率為81.91%、90.65%、87.33%，Hp根除率差異顯著（χ2ITT=6.351，PITTlt;0.05）；其中Vbid組根除率顯著高于Ebid組（χ2ITT=6.077，PITTlt;0.016），Vqd組與Vbid組根除率差異無顯著意義（PITTgt;0.05）。PP分析中Ebid、Vbid、Vqd組根除率分別為85.34%、93.75%、90.97%，Hp根除率差異顯著（χ2PP=7.376，PPPlt;0.05）；其中Vbid組根除率顯著高于Ebid組（χ2PP=6.821，PPPlt;0.016），Vqd組與Vbid組根除率差異無顯著性（PPPgt;0.05）。

2.2 三組患者依從率、Hp癥狀好轉率及AEs發生率比較

三組患者的依從率及Hp癥狀好轉率均無顯著差異（Pgt;0.05），AEs發生率差異顯著（χ2=6.197，Plt;0.05），其中Vqd組AEs發生率顯著低于Ebid組（χ2=6.058，Plt;0.016），Vbid組與Ebid組AEs發生率無顯著差異（Pgt;0.016）。AEs中口腔異味發生率在三組間有顯著差異（Plt;0.05）。但所有患者均無嚴重AEs發生，且停藥后AEs癥狀均消失。見表2。

2.3 成本-效果分析

ITT分析中，Ebid、Vbid、Vqd組患者CER分別為2.70、2.70、2.01，Vbid、Vqd組患者ICER分別為2.73、-8.37；PP分析中，Ebid、Vbid、Vqd組患者CER分別為2.59、2.61、1.93，Vbid、Vqd組患者ICER分別為2.84和-8.06。

3 討" 論

我國一項流行病學研究顯示，中國是Hp感染的高發地區［14］。但近年來我國Hp根除率在逐漸

下降，其主要原因包括耐藥菌株增加及患者治療依從性下降等［15］。強效性抑酸劑可提高Hp治療的根除率，其抑酸作用有助于：①降低Hp的定植活性；②降低抗生素的最低抑菌濃度；③使Hp處于繁殖狀態［16-17］。同時，夜間酸突破現象與Hp的根除率下降密切相關［18］。伏諾拉生是一種新型鉀離子競爭性酸阻滯劑，具有比PPIs更快、更強且持久的抑酸作用［19-20］。伏諾拉生能在胃壁細胞的酸分泌小管中長期停留，在夜間仍能保持胃內較高的pH值，有利于克服夜間酸突破現象［17，21-22］。一項涵蓋了64 487例患者的薈萃分析顯示，以伏諾拉生為基礎的三聯療法比以PPIs為基礎的三聯療法具有更高的Hp根除率［23］。

為增加本研究結果的可靠性，我們對Hp根除率同時進行了ITT和PP分析，分析結果表明，與公認高效的艾司奧美拉唑四聯方案相比，低劑量及標準劑量伏諾拉生四聯方案均取得了較好療效，其中標準劑量伏諾拉生方案Hp根除率優于艾司奧美拉唑四聯方案。一般來說，標準劑量伏諾拉生的抑酸效果強于低劑量伏諾拉生，但本研究顯示低劑量與標準劑量伏諾拉生方案的Hp根除率無顯著差異。造成這一結果的原因可能包括以下兩點：①低劑量伏諾拉生已達到根除Hp的抑酸需求；②本研究為單中心研究，樣本量不足導致結果產生誤差。若要進一步明確兩種方案Hp根除率的差異，可能需要擴大樣本量、進行多中心研究及相關基礎研究。本研究中三組方案均獲得了較高的癥狀好轉率及依從率，但三組間無顯著差異。另外，Ebid、Vbid、Vqd組各有5、3、2例因AEs中止服藥，上述10人均無嚴重AEs發生。三組患者AEs較輕且迅速可逆，其中低劑量伏諾拉生方案相較艾司奧美拉唑方案AEs發生率更低，而標準劑量伏諾拉生方案與艾司奧美拉唑方案AEs發生率相近。低劑量伏諾拉生方案的低AEs發生率可能與其用藥量較少有關。與之前一項低劑量伏諾拉生四聯方案用于Hp根除的研究結果相似［24］，本研究認為低劑量伏諾拉生有望替代艾司奧美拉唑，成為根除Hp一線治療潛在推薦方案，但本項研究當中Vqd組的Hp根除率（90.97%）低于上述研究（97.4%），這可能與上述研究使用呋喃唑酮代替了克拉霉素作為四聯方案中的抗生素有關。然而，盡管呋喃唑酮的耐藥率及成本較低，但其具有潛在的嚴重副作用［25］，因此本研究仍然使用阿莫西林聯合克拉霉素的傳統抗生素方案，并獲得了可接受的Hp根除率。

Hp根除的成本-效果分析是Hp治療方案大范圍推廣需考慮的重要因素。本研究中，Vqd組CER低于Vbid及Ebid組（Vqd組成本低于Vbid以及Ebid組，但其療效無差異），表明低劑量伏諾拉生四聯方案具有較高經濟學效益。Vbid組根除率雖優于Ebid組，但是由于成本較高，ICERVbid達2.73，即Vbid組每提高1%的根除率需比Ebid組額外付出2.73元。

本研究存在以下不足之處：①受條件限制未對入組患者進行Hp藥敏試驗；②本研究病例來源僅限于青島地區，可能限制研究結果推廣；③本研究排除了60歲以上患者，因此老年患者最佳治療方案仍待進一步研究證實。

綜上所述，標準劑量伏諾拉生四聯方案療效優于艾司奧美拉唑四聯方案，兩者安全性相當，但伏諾拉生花費較高；低劑量伏諾拉生四聯方案與上述兩種方案療效相當，但具有更高的安全性及更低的花費，有望取代艾司奧美拉唑成為Hp感染的首選一線治療藥物。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYEC2023-71）。所有試驗過程均遵照《赫爾辛基宣言》和《藥物臨床試驗質量管理規范（2020）》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：孫梓銘、劉希雙、王榮玉、修輝、劉東岳參與了研究設計；孫梓銘、王少軍參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強）