利妥昔單抗聯合化療治療兒童成熟B細胞淋巴瘤的有效性和安全性的Meta分析*

張明樂,刁玉巧,朱秀麗,鄭 鈺,陳 健,江 蓮,陳 彥,戴若恒,閆祎煒

河北醫科大學第四醫院兒科,河北石家莊 050000

淋巴瘤是一種多發于兒童淋巴造血系統的惡性腫瘤,是兒童第三常見的惡性腫瘤,其發病率僅次于白血病和中樞神經系統腫瘤[1]。根據腫瘤細胞克隆性增生的方式和病理形態的不同,淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤(HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL),在兒童淋巴瘤中HL約占20%,NHL約占80%[2]。兒童NHL往往多中心起源、遠距離播散及淋巴結外浸潤,呈現高度侵襲性,確診時多為進展期(St.Jude Ⅲ、Ⅳ期)[3-4],在病理類型構成上兒童NHL與成人多有不同[5],兒童NHL常見類型為伯基特淋巴瘤(50%～60%)、大B細胞淋巴瘤(10%～15%)、淋巴母細胞淋巴瘤(20%～25%)和間變大細胞淋巴瘤(10%～12%),其他類型占比不到5%。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體,可與B細胞特異性抗原CD20結合,通過補體依賴及抗體依賴反應,對腫瘤細胞增長發揮抑制功能,促進細胞凋零及死亡,1997 年經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準后上市。研究表明利妥昔單抗明顯改善了成人B細胞淋巴瘤的生存率[6-7],進而成為成人B細胞淋巴瘤的一線治療藥物,于2017年在我國被納入醫保藥品目錄。

兒童和成人成熟 B 細胞NHL的亞型在分子異常方面存在差異,導致預后和對治療的敏感性可能有差異,兒童 B 細胞NHL單純化療的結局優于成人,因此在兒童中聯合使用利妥昔單抗的獲益須與不良反應進行權衡[6]。ZHEN等[8]研究表明利妥昔單抗聯合化療能改善成熟B細胞淋巴瘤患兒的預后,建議復發難治病例治療中加入利妥昔單抗。研究顯示對危險度為R4的患者使用1～2次利妥昔單抗聯合化療的結果與單純化療的結果相比,差異無統計學意義(P>0.05),并認為利妥昔單抗的使用次數不應大于8次[8]。目前尚無研究明確利妥昔單抗的最佳使用次數。關于利妥昔單抗在兒童成熟 B 細胞NHL中的療效和安全性數據有限。本研究通過Meta分析評估利妥昔單抗聯合化療治療兒童成熟B細胞淋巴瘤的有效性和安全性,旨在為臨床上治療兒童成熟B細胞淋巴瘤時更加合理地應用利妥昔單抗提供理論依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方等數據庫。中文檢索詞及檢索策略:(“利妥昔單抗”或“美羅華”或“CD20單克隆抗體”和“成熟B細胞淋巴瘤”或“淋巴癌”)和(“兒童”或“小兒”或“未成年”)。英文檢索詞及檢索策略:(“rituximab”OR“monoclonalanti-CD20 antibody”OR“Mabthera”)AND(“child”OR“Children”)AND(“lymphoma”OR”Germinoblastoma”OR“Reticulolymphosarcoma”)。檢索時限為建立數據庫至2022年7月。語言限制為英文和中文。PROSPERO網站注冊號:CRD42022362700。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 (1)研究對象:國內外公開發表的新診斷的兒童成熟B細胞淋巴瘤患者,已明確診斷,并依據St.Jude分期對研究對象進行了分期。(2)文獻中提供了較為完整的原始生存數據可供定量計算,包括生存率風險比(HR)或生存曲線等。(3)均為公開且可獲得全文的文獻。(4)文獻類型:隨機對照試驗或隊列研究。(5)干預措施:利妥昔單抗聯合化療組采用利妥昔單抗聯合化療的治療方案,單純化療組采用單純化療的治療方案。(6)文章語言為中文或英語。

1.2.2排除標準 (1)重復發表文獻。(2)綜述、病例個案臨床報道、文獻評論等。(3)文獻數據不完整或沒有充足的臨床數據。

1.3文獻篩選及資料提取 由2名研究者審閱所有搜索獲得的文獻摘要及全文,結合納入及排除標準進行篩選,排除不符合條件的文獻。對于存在爭議的文獻,如果有不同的判斷,則請第3位研究者加入,一起討論,并交叉核對已提取的數據資料,再決定是否納入該研究。在文獻選擇過程中,首先通過Endnote軟件剔除重復文獻,之后閱讀目標文獻的標題和摘要,如果符合納入標準,研究者將進一步閱讀全文,確定是否納入。

提取內容包括:(1)納入研究的基本信息(如作者、發表年份等)。(2)納入研究的干預措施(如治療方案)。(3)納入研究的偏倚風險評價要素。(4)結局指標,從原文中獲取原始數據,包括3 年無事件生存率(EFS)、不良反應發生率,若原文只提供 Kaplan-Meier 生存曲線而無原始數據,則通過 Engauge Digitizer version 提取HR數據。

1.4文獻質量評價 由2名研究者獨立評價納入的文獻。對于隨機對照試驗,采用Cochrane手冊中文獻偏倚評估的方法,包括隨機系列的產生、分配隱藏、對研究者與參與者施盲、結局評估中的盲法評價、數據的完整性、發表偏倚和其他偏倚來源共7項,對文獻進行偏倚風險的評估,若滿足每一個條目則評估為低風險(Low Risk),若不滿足則評估為高風險(High Risk),若文獻中的信息未對相應條目做出明確判斷,則該文獻判斷為不清楚(Unclear)。對于非隨機對照試驗,采用非隨機研究方法學指數(MINORS)評估納入研究的質量,得分≥13分被認為是高質量。每個標準被評價為“是”“否”或“不清楚”,“是”“不清楚”或“否”的得分分別為2、1或0分,總分13～16分為高質量、0～12分為低質量。該量表根據偏倚(條目C至H)、變異(條目A和B)和報告質量(條目D和H)對文獻進行評估,以確定各種偏倚和變異的原因。文獻質量評價由2名研究人員獨立完成,如果有分歧,則增加第3名研究人員來討論和解決問題。納入的研究質量高,可用于系統分析。

1.5統計學處理 采用STATA11.0軟件進行統計分析,3年EFS的效應量采用HR及其95%CI表示,安全性不良反應的效應量采用比值比(OR)及其95%CI進行分析,以P<0.05為差異有統計學意義。用Q檢驗和I2檢驗評價納入文獻的異質性。根據異質性檢驗的結果,選擇與之相對應的統計效應模型。如果P>0.1或I2<50%表明各研究具有同質性,則采用固定效應模型進行分析。如果P≤0.1或I2≥50%表明各研究之間存在異質性,則采用隨機效應模型進行分析。若異質性有統計學意義,則選擇可能的相關因素進行亞組分析。此外,研究將采用Metaninf 模型進行敏感性分析,通過逐個剔除文獻的敏感性分析來尋找異質性的來源。采用漏斗圖直觀定性判斷 Meta 分析是否存在發表偏倚,設定P<0.05為存在發表偏倚。若納入文獻存在發表偏倚,則漏斗圖不對稱,不對稱越明顯,發表偏倚程度越大;若漏斗圖對稱,表示不存在發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 根據檢索策略,初步檢索到621篇文獻。刪除重復文章后共541篇,根據納入及排除標準,閱讀標題、摘要和全文后,排除了與本研究主題無關、僅含摘要、會議摘要、重復發表和病例報告等共計21篇文章。 排除分組不同及所需數據不完整文章后,本研究共納入9篇文獻[9-17],包括1項隨機對照試驗、1項前瞻性隊列研究和7項回顧性隊列研究。利用Cochrane偏倚風險工具對1項隨機對照試驗進行質量評估,為高質量研究;利用MINORS項目來評價8項隊列研究,得分均≥13分,為高質量研究。見表1。納入的研究均為高質量研究,可用于系統分析。

表1 納入研究的基本信息

本研究納入的9篇文獻中,中文文獻5篇、英文文獻4篇,共908例兒童成熟B細胞淋巴瘤患者,涵蓋中國、歐洲、北美等,樣本量均>10個病例數,分為利妥昔單抗聯合化療組和單獨化療組。納入研究基本信息見表1。

2.2Meta分析結果

2.2.13年EFS 共8篇文獻[9-16]提供了3年EFS,各研究間異質性差異無統計學意義(I2=0%),則采用固定效應模型。利妥昔單抗聯合化療組的3年EFS明顯高于單純化療組,差異有統計學意義(HR=0.37,95%CI:0.24～0.58,P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組3年EFS比較的森林圖

2.2.2亞組分析 共7篇文獻[9-15]提供了利妥昔單抗的使用次數,根據利妥昔單抗的使用次數進行了亞組分析,分為4次和≥6次,分析利妥昔單抗不同使用次數對3年EFS的影響。結果顯示:利妥昔單抗使用≥6次時利妥昔單抗聯合化療組3年EFS高于單純化療組,差異有統計學意義(HR=0.32,95%CI:0.17～0.57,P<0.05);利妥昔單抗使用4次時利妥昔單抗聯合化療組3年EFS與單純化療組相比,差異無統計學意義(HR=0.41,95%CI:0.17～1.01,P>0.05)。見圖2。

圖2 3年EFS的亞組分析

2.2.3安全性分析結果 共3篇文獻[11,15,17]提供了≥4級不良反應的發生率,采用OR進行分析,OR>1表示不良事件發生率較高,P<0.05為差異有統計學意義。其中有2項[11,15]研究評估了利妥昔單抗聯合化療組和單純化療組≥4級不良反應發生情況,結果顯示兩組間差異無統計學意義(OR=1.24,95%CI:0.80～1.94,P>0.05)。另外共2項[15,17]研究提供了≥3級中性粒細胞減少和≥3級感染的不良反應,結果顯示:兩組間≥3級中性粒細胞減少發生率比較,差異無統計學意義(OR=1.34,95%CI:0.62～2.91,P>0.05);兩組間≥3級感染發生率比較,差異有統計學意義(OR=1.82,95%CI:1.23～2.71,P<0.05)。

2.3敏感性分析 敏感性分析結果顯示,剔除任何一項研究均未對合并結果造成明顯影響,表明本次Meta分析結果是穩定、可靠的。

2.4發表偏倚 采用漏斗圖評估本研究的發表偏倚,設定P<0.05為存在發表偏倚。本研究漏斗圖對稱,表明不存在發表偏倚。

3 討 論

近年來隨著化療方案的規范和醫療、社會環境的改善,兒童NHL治愈率取得了極大的提高,但是對于Ⅲ、Ⅳ期及復發難治的患兒,生存率仍有待提高。

淋巴細胞表面抗原CD20是成熟B細胞NHL的免疫治療靶點。目前利妥昔單抗應用于兒童成熟B細胞淋巴瘤治療的臨床研究不多,且晚于成人[18-19]。發達國家首先將其應用于復發難治病例的研究,作為一線治療藥物的應用經驗較為有限[20-23]。近年來國內外研究表明利妥昔單抗聯合化療能改善兒童B 細胞NHL的生存率[10,15]。亦有研究表明利妥昔單抗與不良反應增加和相關死亡有關[7]。因此利妥昔單抗聯合化療治療兒童成熟B細胞淋巴瘤的有效性和安全性有待研究。

本研究采用 Meta 分析評價利妥昔單抗聯合化療治療兒童成熟B細胞淋巴瘤的療效及安全性,包括中文文獻5篇、英文文獻4篇,結果顯示利妥昔單抗的加入改善了治療效果,進一步對利妥昔單抗使用次數進行亞組分析,結果顯示利妥昔單抗使用次數≥6次時利妥昔單抗聯合化療組3年EFS高于單純化療組,差異有統計學意義(HR=0.32,95%CI:0.17～0.57,P<0.05)。ZHEN等[8]研究表明治療危險分級為R4期伯基特淋巴瘤時建議使用≥4次利妥昔單抗,但由于樣本量小,無法進一步比較不同次數的效果。本研究結果表明利妥昔單抗使用次數≥6次時有優勢。安全性方面,本研究結果顯示利妥昔單抗聯合化療組的≥3級感染發生率和單純化療相比,差異有統計學意義(P<0.05)。這與SRINIVASAN等[7]研究一致,接受利妥昔單抗治療的伯基特淋巴瘤患兒發熱、肺炎不良反應增加,提出應用利妥昔單抗前應仔細考慮宿主因素、合理的支持治療水平等安全性數據。本研究結果還顯示利妥昔單抗聯合化療組≥4級不良反應發生率與單純化療組相比,差異無統計學意義(P>0.05)。因此在后續研究中需擴大樣本量進一步研究。

綜上所述,本研究結果顯示利妥昔單抗聯合化療治療兒童成熟B細胞淋巴瘤有益,可提高其生存率,患者分期為St.Jude Ⅲ、Ⅳ期時利妥昔單抗使用次數≥6次有優勢,總體上不良反應發生率較低。本研究存在的局限性:(1)有些文獻并未納入,如某些缺少關鍵數據的文獻、臨床試驗尚在進行的文獻等。(2)除EFS外的生存數據(如總緩解率、總生存期)也是評價藥物有效性的重要指標。(3)入選文獻中患兒 St.Jude分期主要為Ⅲ、Ⅳ期,缺乏利妥昔單抗應用于早期成熟B細胞淋巴瘤患兒的臨床數據。(4)使用利妥昔單抗的最佳次數和利妥昔單抗的使用對于早期患兒是否獲益,由于本研究樣本量較小,還需要更多臨床隨機對照試驗數據來證實。