MLR 聯合FT3 對HBV 相關慢加急性肝衰竭患者生存狀況的預測效果

何 萌 王 麗

新鄉市第二人民醫院檢驗科（河南新鄉 453000）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是指合并慢性肝病的患者隨病情進展而出現的急性肝功能惡化，伴隨器官功能衰竭和短期高病死率等臨床特征，預后較差［1］。其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關ACLF為我國主要的ACLF類型，短期病死率較高，目前肝移植為臨床中僅有的有效治療方案，因此積極評估和預測患者的預后對臨床治療有重要價值［2］。目前常用的評估HBV-ACLF患者預后的方法需要基于多個臟器功能，評估的準確度和便捷性受限［3］。單核細胞-淋巴細胞比率（monocyte lymphocyte ratio，MLR）在肝細胞癌評估中與臨床常用的監測指標NLR有相似的預測性能，為人體免疫系統的重要細胞功能指標，考慮NLR在臨床中已有較多相關研究，本研究對MLR的預測效果進行了評估［4-5］。同時考慮甲狀腺激素的合成、代謝、排出等過程與肝臟相關，肝細胞受損時會對甲狀腺激素水平產生影響［6］，本研究對血清游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）水平進行監測，以評估甲狀腺激素水平與ACLF患者預后的相關性。同時為提高臨床指標的預測效能，本研究將MLR與FT3聯合應用，分析其對HBV-ACLF患者生存狀況的預測效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入我院在2019年1月—2022年1月期間收治的HBV-ACLF患者共187例進行研究，其中男153例、女34例，年齡為34～69歲，平均（46.15±5.97）歲。本研究方案已通過醫院倫理委員會審核（倫理批件號：201901006），且所有患者均簽署知情同意書。

1.2 HBV-ACLF診斷標準

血清HBsAg陽性，且符合《肝衰竭診治指南（2018）》［7］中相關標準。

1.3 納入標準

①確診為HBV-ACLF；②年齡≥18周歲；③各項資料均完整。

1.4 排除標準

①合并其他肝炎病毒感染；②妊娠期或哺乳期；③存在肝臟或肝外腫瘤；④合并垂體、呼吸衰竭、甲狀腺疾病；⑤既往有3個月以上的抗凝、抗病毒、免疫抑制治療史。

1.5 研究指標

對187例HBV-ACLF患者的資料進行回顧性分析，包括年齡、性別、肝硬化、原發性腹膜炎、肺部感染、肝腎綜合征、上消化道出血、電解質紊亂、終末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）、單核細胞-淋巴細胞比率（monocyte lymphocyte ratio，MLR）、中性粒細胞與淋巴細胞計數比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，Alb）、甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）、肌酐（creatinine，Cr）、Na、白細胞計數（white blood cell count，WBC）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、FT3、血清膽固醇、總血清膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV DNA）、恩替卡韋/替諾福韋。

1.6 隨訪及分組

隨訪患者90 d的生存狀況，其中69例死亡患者設為死亡組，其余118例存活患者設為存活組。其中各血清學指標均為入院第1天時的檢測結果。

1.7 統計學方法

2 結 果

2.1 2組各項資料的單因素分析

死亡組患者的大部分的指標（約20個）均異于存活組，差異均有統計學意義（P＜0.05），僅性別、肺部感染比例、Alb水平、TG、HBV DNA及用藥情況（恩替卡韋/替諾福韋），差異無統計學意義。見表1。

2.2 HBV-ACLF患者死亡的影響因素分析—多因素Logistic回歸

分析設計：建立非條件Logistic回歸模型，以本研究資料為樣本，以HBV-ACLF患者死亡預后為因變量，賦值：死亡=1，存活=0。從上述單因素分析（表1）中P＜0.05的指標/因素中選擇自變量。自變量選擇原則/方法如下：（1）強共線的指標僅選擇其一，如ALT、AST僅選擇前者，MLR、NLR、INR亦選擇前者；（2）所有指標均進行降維轉化，如連續性指標按中位數轉化成兩分類變量（≥中位數=1，＜中位數=0）；（3）部分臨床癥狀和當時病情有關，處理后已糾正或緩解的，不考慮納為自變量（如原發性腹膜炎、電解質紊亂等）。回歸過程采用逐步后退法（α退=0.10，α進=0.05）。

回歸結果：見表3。包括M L R ≥0.6 0、FT3≤2.50 pmol/L在內的7個因素均為HBV-ACLF患者死亡的影響因素（P＜0.05）。其中MLR是危險影響因素（OR＞1），FT3是保護因素（OR＜1.0）。見表2和表3。

表2 回歸啞變量設計/賦值

表3 2組各項資料的Logistic多因素分析

2.3 MLR聯合FT3對HBV-ACLF死亡的預測效能

進一步探討MLR、FT3兩指標對HBV-ACLF死亡的預測效能，以死亡組（n=69）為陽性樣本，以存活組（n=118）為陰性樣本，進行ROC分析。

（1）單獨應用（MLR、FT3）：各樣本的兩指標值分別輸入至ROC分析軟件，以軟件擬合之ROC曲線計算曲線下面積AUC及95%置信區間，并按實測樣本計算敏感度、特異度、準確度。

（2）聯合應用（LogP模式，MLR+FT3）：徑以上述Logistic回歸結果，建立風險評估/預測模型，以其Ln（P/1-P）=0.441×MLR -0.354×FT3為聯合應用的虛擬概率量指標，再行ROC分析。

分析結果顯示：MLR、FT3兩指標單獨及聯合應用（MLR+FT3）時，對HBV-ACLF死亡的預測效能：ROC-AUC（0.95CI）分別為0.680（0.395～0.944）、0.730（0.484～0.966）、0.871（0.810～0.928），顯見聯合應用診斷效能很高，AUC及靈敏度、特異度、準確度均較各單獨應用指標有明顯提升。見表4和圖1。

圖1 MLR 聯合FT3 對HBV-ACLF 死亡預測的ROC 曲線

表4 MLR聯合FT3對HBV-ACLF死亡的預測效果

3 討 論

ACLF是急性、亞急性和慢性肝衰竭等患者常見的疾病類型，其短期病死率較高，預后較差［8］。雖然近年來肝臟移植手術和人工肝等技術的不斷進步，但因肝源短缺、手術費用昂貴、血源受限等因素的影響，ACLF患者的病死率仍然居高不下［9］。因此臨床研究學者對于ACLF患者，尤其是我國多發的HBV-ACLF患者的發病機制、診斷方法、治療方法、預后影響因素等展開了大量的研究［10-11］。但是目前臨床對于患者生存狀況的預測指標仍然較少，現存的預測方法也會受到多種因素限制而準確率較低，因此本研究積極探究了HBV-ACLF患者生存狀況的預測指標，并展開了分析。

在本研究中對187例HBV-ACLF患者展開了分析，結果顯示MLR≥0.60、FT3≤2.50 pmol/L均為HBV-ACLF患者死亡的危險因素（P＜0.05）。單核細胞為機體免疫系統中的重要組分，其在內源性炎癥過程中發揮調控作用，例如單核細胞及其衍生的巨噬細胞在動脈粥樣硬化等心血管疾病的發生、發展中均有促進作用，單核細胞可促進巨噬細胞、炎性樹突狀細胞等分化產生促炎性細胞因子等，這些物質可進一步促進心血管疾病的發生和發展［12-13］。因此外周血單核細胞水平升高提示機體存在較強的炎癥反應，多發心血管疾病，目前臨床中也將單核細胞表型調節作為預防和治療心血管疾病的新方向［14］。同時臨床中已經明確淋巴細胞數量減少會增大不良心臟事件的發生率。因此MLR將上述兩種獨立炎癥標志物相結合能夠獲取較多的累加信息，可有效預測HBVACLF患者機體的炎癥反應情況，進而預測患者的生存狀況，評估其肝移植需求的緊迫性，為臨床治療提供參考。進一步分析FT3與HBV-ACLF患者生存狀況的相關性，發現FT3水平較低的患者死亡率較高，可能是由于該類患者病情相對較重，肝功能受損嚴重，此時肝細胞內甲狀腺素無法在肝細胞內轉移為總三碘甲狀腺原氨酸，進而影響了血清FT3水平［15-16］；同時肝衰竭時患者的ALB合成降低，會造成甲狀腺激素結合能力降低，進一步降低FT3水平，因此FT3水平降低的患者生存率較低［17-18］。進一步探究結果顯示 MLR、FT3、MLR+FT3對HBV-ACLF患者死亡均有一定的預測價值，但MLR+FT3的預測價值高于其他單項預測。提示兩種指標聯合應用的臨床預測價值較高，且該兩項指標可簡單獲取，費用低，能夠被患者所接受，具有較佳的臨床應用價值。

但本研究尚存一定局限性，文中所采用的回顧性觀察研究法所納入的病例數量相對較少，今后可進一步通過前瞻性研究方法，納入更多樣本量行多中心研究，以探究MLR和FT3與HBV-ACLF患者死亡的關系和作用機制。

綜上所述，MLR≥0.60、FT3≤2.50 pmol/L均為HBV-ACLF患者死亡的危險因素，且二者聯合應用對HBV-ACLF患者死亡有較佳的預測價值。