肝門部膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)叢浸潤特點及清掃要點

張立鑫， 朱建交， 楊剛， 李敬東

川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院肝膽外一科， 川北醫(yī)學院肝膽胰腸疾病研究所， 四川 南充 637000

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）于20世紀60年代由Klastkin提出，在膽管癌發(fā)病中占50%～70%［1］，在膽道惡性腫瘤中最常見。因其起病隱匿，早期診斷較困難，腫瘤可沿“縱向”“橫向”生長，易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移、神經(jīng)叢侵犯、肝門部血管及肝實質(zhì)受侵等。根治性切除仍是目前可能使患者獲得長期生存的唯一治療方案。HCCA在歐美地區(qū)發(fā)病率較低，但在東南亞地區(qū)有明顯上升趨勢［2］。國內(nèi)越來越多的膽道外科醫(yī)師對HCCA的外科治療進行了更深入的探索，2013年10月，《肝門部膽管癌診斷和治療指南（2013版）》［3］發(fā)布，形成了一個較明確的共識來指導該疾病的診治。2019年11月，《腹腔鏡肝門部膽管癌根治性切除操作流程專家建議》［4］發(fā)布，進一步形成了腹腔鏡下的規(guī)范操作流程。但針對淋巴結(jié)的清掃、神經(jīng)叢廓清方面，尚存在一些爭議。筆者就近年國內(nèi)外外科治療HCCA行淋巴結(jié)清掃、神經(jīng)叢廓清的文獻進行綜述。

1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點及清掃要點

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是HCCA術(shù)后的獨立危險因素，HCCA早期即可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預后往往較差［5］。肝門部淋巴結(jié)引流主要以沿動脈方向的“12a-8-9-16”和沿膽管方向的“12b-13a-16”兩條路徑為主，其次沿門靜脈的“12p-14”路徑也發(fā)揮一定作用［6］。據(jù)Kitagawa等［7］報道，HCCA發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見的依次為膽總管旁淋巴結(jié)（42.7%）、門靜脈周圍淋巴結(jié)（30.9%）、肝總管淋巴結(jié)（27.3%）和胰十二指腸后淋巴結(jié)（14.5%）。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后5年生存率高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者［8］。Bagante等［9］報道了437例HCCA患者，其中淋巴結(jié)陽性＜3枚的患者預后顯著高于≥3枚的患者。因此，美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）第8版［10］TNM分期在HCCA部分中，將膽總管和肝動脈、胰十二指腸前、胰十二指腸后及腸系膜上動脈周圍淋巴結(jié)定義為區(qū)域淋巴結(jié)，其中N1為1～3個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N2為4個以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該分期將既往的區(qū)域分站改為陽性淋巴結(jié)數(shù)量，更有助于術(shù)者精確分期、判斷預后。根據(jù)日本JSBS分期［11］，HCCA淋巴結(jié)分為區(qū)域淋巴結(jié)（N1、N2）和非區(qū)域淋巴結(jié)（N3）：N1包括12組淋巴結(jié)（12h肝門橫溝內(nèi)、12b膽道旁、12e膽囊管旁、12p門靜脈后、12a肝固有動脈旁）；N2包括胰頭后淋巴結(jié)（13a）和肝總動脈旁淋巴結(jié)（8a、8p）；N3包括腹主動脈旁淋巴結(jié)（16a1、a2、b1、b2）、腹腔干周圍淋巴結(jié)（9組）、腸系膜上動脈根部淋巴結(jié)（14p、14d）、胰腺前淋巴結(jié)（17a、17b）和胰腺后下方淋巴結(jié)（13b）。

目前常規(guī)清掃的范圍包括肝門區(qū)、肝十二指腸韌帶、肝總動脈周圍以及胰頭后的淋巴結(jié)，即第8、12、13a組淋巴結(jié)，擴大清掃包括腸系膜上動脈（9組）、腹腔干（14組）周圍的淋巴結(jié)等，是否清掃腹主動脈旁淋巴結(jié)（16組）尚存爭議。應遵循公認的“en-bloc”切除和“no-touch”原則，即在肝門部膽管腫瘤R0切除的基礎(chǔ)上，骨骼化清掃區(qū)域淋巴結(jié)，切除肝門部除肝動脈和門靜脈以外的全部淋巴結(jié)、神經(jīng)叢和結(jié)締組織。

清掃入路一般為左側(cè)或右側(cè)入路。左側(cè)入路：打開小網(wǎng)膜囊，由肝總動脈周圍淋巴結(jié)（8a、8p）和腹腔干周圍淋巴結(jié)開始清掃，懸吊肝總動脈、胃十二指腸動脈、離斷胃右動脈后，骨骼化清掃肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（12組），再到胰腺后上緣淋巴結(jié)（13a），必要時清掃腹主動脈旁淋巴結(jié)（16組）。右側(cè)入路：由十二指腸側(cè)腹膜開始采用Kocher手法，清掃胰腺后上緣淋巴結(jié)（13a）后立即送術(shù)中冰凍病理檢查，若為陰性，則繼續(xù)整塊切除肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（12h、e、b、a、p）及脂肪組織，再清掃肝總動脈周圍淋巴結(jié)（8a、8p）和腹腔干周圍淋巴結(jié)。

劉學青等［12］報道了32例腹腔鏡HCCA治療病例，建議采用擴大淋巴結(jié)清掃，即8、9、12、13組淋巴結(jié)和14、16組淋巴結(jié)。張成武［13］也施行擴大淋巴結(jié)清掃，主張以肝總動脈為導向，采用“自結(jié)締組織中解剖血管”的理念實施包括8、9、12、13、16組區(qū)域淋巴結(jié)的擴大清掃，并認為30°的腹腔鏡視角靈活多變，且通過其放大作用使淋巴結(jié)清掃簡單易行。李德宇等［14］則主張常規(guī)清掃8、9、12、13組的區(qū)域淋巴結(jié)，非常規(guī)清掃14、16組的淋巴結(jié)，若術(shù)前影像發(fā)現(xiàn)14、16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則不建議手術(shù)。有系列研究表明16組淋巴結(jié)的清掃無法提高患者生存率，日本名古屋大學Aoba等［15］也主張非常規(guī)清掃該組淋巴結(jié)，而以活檢為主，若陽性，則需慎重考慮能否施行根治性手術(shù)以及患者獲益程度。黃鑫等［16］主張首先做Kocher切口取16b1組淋巴結(jié)術(shù)中冰凍活檢，若陽性，需根據(jù)手術(shù)難易程度及患者獲益情況決定是否繼續(xù)手術(shù)，且術(shù)后應追加化療藥物。既往少有淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移報道，僅Bagante等［9］曾報道8、13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而12組淋巴結(jié)未發(fā)生的病例，但這也提示擴大淋巴結(jié)清掃或許對獲取更精確的陽性淋巴結(jié)有益。筆者認為，擴大淋巴結(jié)清掃或許不能改變患者預后，但對于患者精準分期和判斷預后有積極作用，更有利于制訂術(shù)后進一步治療方案。

對于淋巴結(jié)清掃總數(shù)，已報道的研究差異較大。Kambakamba等［17］的系統(tǒng)評價指出清掃7枚即可檢出大部分陽性淋巴結(jié)，清掃15枚以上并不會增加陽性率；Ito等［18］報道清掃總數(shù)≥11枚的患者術(shù)后生存高于清掃總數(shù)＜11枚者，而Hakeem等［19］報道淋巴結(jié)清掃≥20枚的患者預后不及＜20枚者。筆者團隊既往研究［20］對手術(shù)治療HCCA施行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，清掃數(shù)量達（9.5±2.6）枚，但尚未得出清掃數(shù)量與患者預后相關(guān)性的結(jié)論。Mao等［21］、Giuliante等［22］采用淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（陽性淋巴結(jié)與清掃淋巴結(jié)的數(shù)量比值）來判斷預后，但需清掃足夠多數(shù)量的淋巴結(jié)才能有效獲得準確的陽性淋巴結(jié)數(shù)量。AJCC第7版指南［23］曾建議HCCA手術(shù)中清掃淋巴結(jié)15枚，但在第8版指南中取消了對淋巴結(jié)清掃總數(shù)的推薦意見，僅提出為準確評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，應至少清掃6枚以上淋巴結(jié)。關(guān)于HCCA的淋巴結(jié)清掃總數(shù)尚未達成共識，通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率判斷預后難以推廣，仍需大樣本、長時間跨度的多中心研究來進一步評估。

2 神經(jīng)叢浸潤特點及清掃要點

神經(jīng)周圍浸潤（perineural invasion，PNI）也是HCCA轉(zhuǎn)移、生長的重要方式之一。有文獻［24］報道膽道腫瘤發(fā)生PNI的概率為56.0%～88.0%。肝門部神經(jīng)主要沿動脈走行分布，HCCA易發(fā)生神經(jīng)侵犯，因此肝十二指腸韌帶骨骼化清掃是必要的，尤其要注意動脈走行及變異情況［25］。在骨骼化動脈時應特別注意，達到既顯露出動脈外膜又完全剝離周圍神經(jīng)叢的程度。任偉強等［26］對PNI的相關(guān)分子機制進行了綜述，總結(jié)了M3毒蕈堿乙酰膽堿受體、趨化因子、神經(jīng)生長因子-β、microRNA及l(fā)ncRNA在HCCA周圍神經(jīng)侵襲中的作用，并認為上述分子在診療中可能成為新的分子靶點或診斷、預后的標志物。

3 小結(jié)

HCCA極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)叢侵犯，且一旦發(fā)生，預后較差，但手術(shù)仍是可能延長患者生存時間的唯一手段。目前國內(nèi)外關(guān)于淋巴結(jié)清掃，初步達成區(qū)域淋巴結(jié)清掃的一致意見，關(guān)于擴大清掃及清掃數(shù)量尚存爭議。仍需要大范圍的多中心臨床研究予以論證。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李敬東負責課題設(shè)計；張立鑫、朱建交、李敬東負責資料分析，撰寫論文；楊剛、李敬東負責修改論文；李敬東負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。