細胞焦亡在激素性股骨頭壞死發病機制中的研究進展

胡康一　曹林忠　尚征亞　楊小瑞　張勇杰

【摘 要】 激素性股骨頭壞死是由于糖皮質激素不正確使用導致股骨頭內骨穩態失衡，股骨頭周圍血供受阻，造成股骨頭缺血性壞死。細胞焦亡是近年來發現的一種由半胱天冬酶Caspase-1/4/5/11介導新的促炎性細胞程序性死亡，主要表現為細胞膜破裂，釋放大量的促炎因子，募集更多的炎性細胞，發生機體級聯反應。細胞焦亡廣泛參與各種疾病的發生，其中由細胞焦亡導致的炎癥反應是導致激素性股骨頭壞死發生、發展的重要環節。從細胞焦亡的定義以及細胞焦亡途徑中的關鍵因子NLRP3炎性小體、Caspase-1、核轉錄因子-κB、白細胞介素與激素性股骨頭壞死的關系出發，探討激素性股骨頭壞死的發病機制，以期為防治提供新思路。

【關鍵詞】 激素性股骨頭壞死；細胞焦亡；糖皮質激素；發病機制；NLRP3；Caspase-1；綜述

激素性股骨頭壞死（steroid-induced avascular necrosis of femoral head，SANFH）是骨科常見的疑難病，長期或短期大量使用糖皮質激素是SANFH的重要發病原因之一［1］。SANFH發病癥狀隱匿，病情進展迅速，患者在短時間內就出現股骨頭塌陷、髖骨關節炎等，致殘率較高。國內外學者對SANFH發病機制的研究主要從血管內凝血、脂代謝紊亂、骨質疏松、骨內壓升高、基因多態性等方面展開。從細胞焦亡的角度探討SANFH發病機制是現在國內外研究的熱點，細胞焦亡通過多種途徑參與SANFH的發生、發展過程。本文就細胞焦亡的發生機制及參與SANFH的發病機制等進行綜述。

1 細胞焦亡

細胞焦亡是一種新發現的程序性細胞死亡方式。2001年COOKSON等［2］在感染沙門氏菌的巨噬細胞中首次發現了這種特殊的細胞死亡方式，并將其命名為“細胞焦亡”。焦亡與其他程序性死亡有所不同，在形態學上兼具有凋亡和壞死的部分特點，在發生細胞焦亡時，細胞核濃縮、染色質DNA隨機斷裂降解，細胞膜上出現許多直徑為10～15 nm的孔隙，導致細胞內外的離子平衡失調，發生滲透性腫脹，最后使得細胞膜破裂，釋放出白細胞介素（IL）-1β和IL-18等大量活性物質［3］，激發機體免疫反應，募集更多的炎性細胞，加重機體炎癥反應。當宿主細胞被微生物感染時，位于細胞質內的模式識別受體（PRR）經由病原體相關分子模式（PAMP）和損傷相關分子模式（DAMP）進行識別并結合相應配體，生成多蛋白復合物，激活半胱氨酸蛋白酶Caspase-1和Caspase-4/5/11，進一步切割GSDMD蛋白對細胞膜進行打孔，促進細胞焦亡的發生，釋放出更多的炎性細胞因子激活炎性細胞，造成更重的局部和全身炎癥反應。目前研究報道顯示，細胞焦亡的激活方式有3種，分別為依賴Caspase-1的經典焦亡途徑、依賴Caspase-4/5/11的非經典焦亡途徑，以及通過Caspase-3/8切割Gasdermin蛋白的特殊焦亡途徑。

1.1 經典焦亡途徑 經典焦亡途徑是細胞焦亡主要途徑之一，其核心是Caspase-1的激活。細胞膜上的PRR通過DAMP和PAMP的識別，使核苷酸結合寡聚結構域（NOD）樣受體（NLR）家族中的NLRP3蛋白通過中央NOD蛋白結構與凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）結合［4］，招募pro-Caspase-1使炎性小體激活。炎性小體是一種多類蛋白復合物，包括NLRP3、NLRP1、NLRC4、AIM2炎性小體等，能夠在機體自身免疫中識別出多種入侵的微生物、刺激性以及損傷信號［5］，同時炎性小體在Caspase-1的激活下發揮重要作用，使pro-Caspase-1活化成Caspase-1［6］。Caspase-1被激活后，一方面通過激活核轉錄因子-κB（NF-κB）促進IL-1β前體（pro-IL-1β）和IL-18前體（pro-IL-18）活化成促炎因子IL-1β和IL-18，另一方面Caspase-1有效切割GSDMD，分割為GSDMD-N和GSDMD-C（N端和C端）兩部分，GSDMD-N具有親脂性和成孔活性，N端結構域能夠識別到細胞膜的磷脂分子并與之結合，使細胞膜形成孔道［7］，通過破壞Na+、K+的濃度梯度，從而使大量水分子涌入細胞內，增加滲透壓，導致細胞腫脹、質膜溶解、胞內容物的釋放，IL-1β和IL-18也穿過孔道，分泌到細胞外，導致焦亡的發生，并引發機體的炎癥反應［8］。

1.2 非經典焦亡途徑 非經典焦亡途徑是不同于Caspase-1介導經典焦亡途徑外的另一種焦亡途徑，由Caspase-11/4/5介導。KAYAGAKI等［9］在小鼠Caspase-1激活模型的指導下，提出了一個“非典型炎性小體”，其中一個細胞的PRR識別革蘭氏陰性菌的細胞壁成分脂多糖（LPS），然后寡聚形成能使Caspase-11激活的多蛋白復合體。Caspase-11本身能夠通過與LPS中的脂質A部分高特異性、高親和力結合，直接識別LPS［10］，這種結合觸發了Caspase-11寡聚，從而激活其蛋白水解活性。并且，Caspase-4/5與Caspase-11具有相同的功能，通過直接結合LPS而被激活。Caspase-4/5/11能感知細胞內LPS，因此，LPS是細胞非經典焦亡途徑的關鍵觸發因子［10］。活化的Caspase-4/5/11會對GSDMD蛋白進行切割，使之分為N端和C端。GSDMD蛋白的N端介導細胞膜穿孔，從而促進細胞焦亡［11］。此外，雖然Caspase-/4/5/11不能像Caspase-1直接處理pro-IL-1β和pro-IL-18，但Caspase-11的激活可切割修飾Pannexin-1，引起細胞三磷酸腺苷的釋放，進一步激活細胞膜上的P2X7受體并誘導K+外排［12］，最終激活NLRP3炎癥小體，促進Caspase-1介導的IL-1β和IL-18的成熟和分泌［13］。

1.3 特殊焦亡途徑 近期研究發現，不是只有Caspase-1/4/5/11才能介導細胞焦亡，與細胞凋亡有關的Caspase（如Caspase-3/8）同樣也能通過切割Gasdermin家族蛋白使細胞焦亡［14］。化療藥物可以通過Caspase-3裂解出GSDME蛋白N端，使腫瘤細胞焦亡。Caspase-8被腫瘤壞死因子-α激活進而特異性地對GSDMC蛋白進行切割，產出N端與細胞膜上的磷脂分子結合，使細胞膜穿孔，誘導細胞焦亡［15］；Caspase-8還可以在轉化生長因子β激活激酶1抑制的情況下，對GSDMD進行剪切并誘使細胞焦亡［16］。甚至有研究發現，在老化的中性粒細胞中，其特異性絲氨酸蛋白酶切割GSDMD并激活Caspase-3，從而誘導細胞焦亡［17］。

2 細胞焦亡與SANFH

SANFH是因為糖皮質激素的不正確使用導致的一種代謝性疾病。激素可以誘導骨髓間充質干細胞降低自身傳代能力和向成骨細胞分化的能力［18］，以及誘發成骨細胞死亡，使骨代謝失衡，導致骨小梁結構改變，股骨頭塌陷，并發局部無菌性炎癥，加重SANFH的發生、發展［19］。同時，糖皮質激素的不規范刺激通過NF-κB依賴途徑增加NLRP3炎性小體的表達與激活，促進Caspase-1的活化。一方面活化后的Caspase-1會刺激IL-1β、IL-18的成熟與分泌，另一方面Caspase-1將信號傳遞到下游焦亡執行蛋白GSDMD導致細胞膜破裂，釋放出大量的炎性內容物，擴大了炎性反應。研究表明，骨代謝失衡作為SANFH的重要發生機制之一，細胞焦亡在骨穩態中有著重要作用，其炎性反應及相關蛋白在骨形成與骨吸收中起著重要的作用［20-21］，提示SANFH的發病機制可能與細胞焦亡有一定的因果關系。因此，從細胞焦亡角度研究SANFH機制，對SANFH的治療有著重要作用。

2.1 NLRP3炎性小體與SANFH NLRP3炎性小體在細胞焦亡途徑中非常重要。該小體是近年來發現的重要炎癥復合體之一，由NLR家族的受體/傳感器NLRP3、ASC的銜接蛋白和無活性的Pro-Caspace-1酶原［22］三個主要成分組成。K+外流、線粒體功能障礙、活性氧的產生、細胞內Ca+增多、溶酶體損傷等可以激活NLRP3炎性小體［23］。NLRP3炎性小體進一步激活Caspase-1切割GSDMD蛋白，釋放促炎性細胞因子IL-1β和IL-18導致機體炎癥級聯反應，誘導細胞焦亡。糖皮質激素能夠調節NLRP3炎性小體的組裝［24-25］，激活NLRP3炎性小體，可能誘使骨髓間充質干細胞發生焦亡，從而使成骨細胞的分化程度降低，成骨細胞的生成減少，破骨細胞的生成增多，骨吸收能力增強。有研究發現，經LPS處理后顯著提高骨髓間充質干細胞中NLRP3的表達，促進Caspase-1的活性，抑制骨形成［26］。ALIPPE等［27-28］研究發現，NLRP3參與炎癥過程中骨質流失，并且在敲除NLRP3的小鼠基因模型中，骨丟失情況有所改善。LIU等［29］在糖尿病骨質疏松大鼠模型中發現，NLRP3炎性小體及其相關蛋白的表達水平增加，骨密度降低，破骨細胞標志物增加，NLRP3炎性小體會促進骨吸收。MCC950是一種有效且特異性的NLRP3炎性小體抑制劑，可減輕氧化應激下NLRP3炎性小體介導的MG63成骨細胞的抑制作用。褪黑素作為一種NLRP3抑制劑，可以通過Wnt通路抑制NLRP3炎性小體的激活，并促進成骨分化［30］。因此，抑制NLRP3炎癥小體的過表達，可以減少細胞焦亡，從而減緩或減輕SANFH的發生、發展。

2.2 Caspase-1與SANFH Caspase-1是細胞焦亡經典途徑中的關鍵蛋白之一。Caspase家族是一個進化保守家族，參與調控細胞程序性死亡，同時參與機體炎癥反應。Caspase-1作為經典細胞焦亡通路的底物之一，糖皮質激素通過各種途徑激活NLRP3炎性小體后，在內環境的炎癥刺激下，本來存在于細胞中無活性的Pro-Caspase-1被切割成Caspase-1，導致炎性因子的釋放，Caspase-1是細胞應對炎癥刺激的關鍵因子。同時，由Caspase-1介導的細胞焦亡引起的骨穩態失衡，可能在SANFH中發揮作用。YANG等［20］實驗研究發現，通過Caspase-1通路被釋放的IL-1β出現高表達水平，從而抑制成骨細胞增殖和分化，而在AC-YVAD-CMK（Caspase-1抑制劑）條件下，能觀察到IL-1β的低表達，并且伴隨成骨細胞的增殖和分化。同時，ZHU等［31］在小鼠骨髓炎模型中發現，與細胞焦亡有關的蛋白均呈過表達狀態，AC-YVAD-CMK可以抑制Caspase-1和GSDMD的增加，增加小鼠成骨特征。ZHANG等［32］研究發現，Caspase-1、GSDMD和NLRP3的過表達消除了焦亡抑制劑NSA對成骨細胞生存能力、焦亡、分化相關基因mRNA表達和ALP活性的影響，提示NSA通過抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD焦亡途徑促進成骨細胞的增殖和分化。這些研究均表明，Caspase-1的過表達在抑制成骨細胞增殖和分化中起關鍵作用。糖皮質激素通過刺激炎性體的生成促進Caspase-1活化，誘導成骨細胞發生焦亡，導致成骨細胞數量下降，骨生成降低，骨穩態失衡，從而引起骨小梁塌陷，骨形態被破壞，進一步促進股骨頭壞死的發生。這都提示Caspase-1與SANFH的病理機制有關。

2.3 NF-κB與SANFH NF-κB作為NLRP3炎性小體重要的上游激活因子，能夠促進NLRP3蛋白的轉錄，刺激炎性小體的合成，誘導細胞焦亡的發生。有研究表明，NF-κB能夠調控促炎細胞因子的分泌與成熟，廣泛參與炎性反應，研究發現，地塞米松會使細胞中的NF-κB表達增加，從而上調NLRP3炎性小體的數量，導致細胞焦亡的發生；同時在糖皮質激素的作用下，NF-κB活化因子RANK與其配體RANKL相結合，誘導破骨細胞前體分化為成熟的破骨細胞［33］。因此，NF-κB是破骨細胞增殖和分化中重要的調節因子，是控制骨平衡的重要分子［34］。TIAN等［35］研究發現，NF-κB呈現出過表達狀態時，可以誘導破骨細胞分化，增加破骨細胞數量，導致骨吸收增強，參與股骨頭壞死的病理過程。ZHAO等［36］發現，抑制NF-κB的表達可以促進成骨細胞增殖和分化，抑制破骨細胞分化，減輕炎癥反應。對骨缺損再生、改善股骨頭壞死發生率有著良好的作用［37-38］。NF-κB信號通路是骨吸收的重要通路之一，參與了骨代謝平衡，同時，NF-κB也是免疫反應的經典炎性通路之一，對SANFH有著重要影響。骨代謝失衡與炎性反應作為SANFH的病理機制，相互作用，進一步證實NF-κB在SANFH中的關鍵作用。

2.4 IL與SANFH IL作為細胞焦亡釋放的炎性因子，主要由中性粒細胞、單核巨噬細胞等分泌，具有調節免疫、介導炎癥反應、調節組織代謝等功能。在細胞焦亡的過程中，無活性的IL-1β前體和IL-18前體被Caspase-1活化成熟，釋放到細胞膜外，引發炎癥級聯反應［39］。在焦亡過程中，IL-1含量升高，從而以多種方式上調破骨細胞的形成，影響骨穩態。同時，糖皮質激素的過度使用促進體內發生無菌性炎癥，產生的促炎因子通過影響骨代謝平衡刺激SANFH。IL-1β是IL-1家族中的成員，是各種炎性疾病的主要治療靶標［40］。IL-1β與T淋巴細胞和B淋巴細胞以及巨噬細胞上的受體結合能促進RANKL的產生，IL-1β還能與破骨細胞前體細胞的RANK結合，促進破骨細胞的增殖和分化［41］，也可以通過增加巨噬細胞集落刺激因子的生成激活破骨細胞、抑制破骨細胞的死亡［42］。YU等［43］通過建立IL-1β基因模型發現，IL-1β增加了類固醇誘導股骨頭壞死的風險。同時，細胞焦亡所產生的大量IL-1β又可以刺激IL-6的形成和分泌，IL-6可以抑制成骨細胞的分化、刺激破骨細胞的形成，這些都表明IL-1β在SANFH的發生、發展中起著重要作用。IL-18也是一種屬于IL-1家族的促炎細胞因子，最初因γ干擾素誘導特性而被發現，通過促進Th1或Th2相關的反應，在多數炎性疾病中發揮致病作用［44］。IL-18也可以直接作用于T淋巴細胞，上調T淋巴細胞產生的RANKL，間接刺激破骨細胞的形成，促進骨吸收［45］。因此，細胞焦亡所帶來的IL-1β和IL-18均能促使SANFH的發生、發展，從抑制細胞焦亡，下調IL-1β和IL-18的表達去減輕或減緩SANFH的進程不失為一個新的治療方向。

3 小 結

SANFH的發病機制多種多樣，炎癥在SANFH的發生、發展中起著非常關鍵的作用。從細胞焦亡角度研究SANFH是近年來的熱點，為SANFH的治療提供了一個新的突破方向。但目前對于細胞焦亡機制的了解還不夠完善，細胞焦亡調控SANFH作用機制還很少，僅能說明細胞焦亡對于SANFH有直接或者間接的作用。現有關于細胞焦亡在SANFH中的作用僅是在分子水平層面進行，病理層面的研究少之又少。只是對于焦亡過程所涉及的NLRP3炎性小體、Caspase、GSDMD蛋白、NF-κB、IL等因子在SANFH中的高表達，能參與骨代謝，從而推測它們與SANFH存在一定關系；但是否真正參與了SANFH的病理發展，還需要大量實驗及數據去證明。并且對于炎性小體、Caspase等因子在SANFH的作用機制研究尚不明確，它們之間是否有關聯？參與了哪種通路？是否抑制了它們的通路？使它們表達下調能否緩解SANFH的病理發展？需要更深一步研究探討。隨著相關研究的增多，將會更加清晰地了解SANFH的病理與細胞焦亡的關系，為SANFH的防治提供新的思路。

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收稿日期：2023-06-23；修回日期：2023-07-28