系統性硬化癥的臨床特征及研究進展

顏真波　盧小平　陳雅碩

【摘 要】 系統性硬化癥是一種罕見但致病性較強、預后較差的自身免疫性疾病，發病機制復雜，臨床異質性高，其患病率、發病率在不同地區、種族間存在差異，主要涉及免疫系統異常、血管異常、膠原蛋白代謝異常、遺傳因素等。臨床上主要采用免疫抑制劑、免疫調節劑、營養支持劑、非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫球蛋白等。此外，物理治療如按摩、理療、溫熱療法等也可緩解癥狀和改善生活質量。手術治療如皮膚植皮、關節置換等可改善癥狀和功能。系統性硬化癥患者診斷時就已出現并發癥，又因無根治手段，故而常預后不良，影響生活質量。因而，盡早發現疾病，及時治療，對提高系統性硬化癥患者生存率和生活質量尤為重要。

【關鍵詞】 系統性硬化癥；臨床特征；研究現狀；不良預后；研究進展；綜述

系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種臨床上以皮膚水腫、硬化、萎縮為特征，伴多系統累及的彌漫性結締組織病，是發病率較低的一種系統性自身免疫性疾病，有較高的致殘率［1］。

SSc的主要病理機制包括微血管病變、免疫功能失調導致的多種自身抗體產生和多臟器纖維化。流行病學研究顯示，SSc發病率僅為0.6/100萬～122/100萬，屬于罕見疾病［2］。本病呈世界性分布，好發于30～50歲年齡段，女性發病率高于男性，男女比例約為1∶（3～14）。SSc患者在臨床癥狀、自身抗體譜、臟器受累、治療反應和整體預后等方面存在異質性，并且總體預后較差，1，3，5，10年生存率分別為94.2%～99%、94.8%、80.0%～87.6%和65.7%～74.2%［3］。鑒于SSc低發病率和高異質性，提高臨床醫師和患者對SSc的認知對于實現疾病的早發現、早診斷和早治療至關重要。

1 臨床特征

SSc可以導致受累皮膚變硬、發緊，同時累及肺、胃、心臟、腎等多個器官。皮膚緊繃是患者的主要癥狀，內臟受損是影響本病預后的重要因素，多系統受累導致SSc患者生存率下降。根據皮膚和臟器受累情況，本病可分為4種亞型：彌漫皮膚型SSc、局限皮膚型SSc、無硬化病的SSc和重疊綜合征SSc［4］。本病發病機制尚不清楚，目前認為與遺傳、環境因素有關，免疫系統紊亂后刺激機體分泌多種自身抗體和細胞因子，從而造成血管內皮損傷和活化，影響成纖維細胞合成膠原，最終導致血管壁和組織的纖維化［5］。SSc發病機制復雜，臨床異質性高，其患病率、發病率在不同地區、種族間存在差異。

雷諾現象是SSc最常見的首發臨床表現，皮膚硬化是其標志性臨床特點，常累及四肢遠端。80%的SSc患者有肺部受累，間質性肺病（ILD）和肺動脈高壓（PAH）是最常見的肺部并發癥，血液系統受累提示病情更嚴重，但相關報道較少。雖然本病的發病率不高，但由于其病理過程的復雜性、臨床表現的異質性和缺乏判斷活動度的特異性指標，早期診斷困難，且多系統受累，所以本病死亡率很高，10年死亡率高達40%，心臟、肺部受累是最主要的致死原因。

2 臨床分型

SSc在臨床上一般分為局限性SSc和彌漫性SSc。局限性SSc有時伴有雷諾現象，皮膚硬化常由四肢末端皮膚硬化發展而來。彌漫性SSc的皮膚硬化進展迅速，通常在2年內可累及廣泛的皮膚和內臟，預后不良［6］。皮膚表現為SSc的標志性病變，皮損依次經歷彌漫腫脹期、纖維硬化期、皮膚萎縮期。一般來說，手和面部最先受累，然后前臂、頸部和軀干逐漸受累，呈對稱性。典型的面部病變表現為面具臉、鷹鉤鼻、嘴唇變薄、嘴唇周圍有放射狀凹槽，以及開口和舌頭伸展受限［7］。嚴重者雙手手指呈臘腸狀、半彎或爪狀并攣縮，肘、膝關節伸側皮膚鈣化、色素沉著或脫色。SSc患者都具有典型的微血管病變，雷諾現象最先出現也最常見，手部遇冷后陣發性蒼白，繼而出現皮膚發紺和潮紅。在SSc患者中可觀察到指甲病變：如毛細血管擴張、凹陷的指瘢痕和指潰瘍、嚴重的指缺血和血管潰瘍［8］。

SSc除皮膚表現外，還可累及多個器官，胃腸道是常見的受累器官，腹瀉、食管裂孔病、食管狹窄、Barrett食管、憩室、胃竇血管擴張和腸道微生物紊亂［9］，這些與胃腸硬化致黏膜蠕動障礙有關。肺部是SSc患者常受累部位，表現為ILD和PAH。ILD改變包括肺泡炎和肺間質纖維化，以及皮膚纖維化導致的胸廓順應性降低。肺部病情進展還可能導致限制性、阻塞性或混合性通氣功能障礙。SSc患者還常常出現心臟受累情況，可表現為心肌病、心肌炎、心包炎、收縮和舒張功能障礙，常常導致心律失常和心包積液產生［10］。肌肉和骨骼系統受累多表現為關節炎、關節僵硬、肌腱損傷等。SSc患者大、小關節都可能受累，表現為關節間隙變窄或關節畸形。肌肉受累表現為肌痛、肌無力及肌萎縮。SSc腎臟受累較為少發，如發生腎危象，往往病情嚴重，預后不良，包括腎功能衰竭、血尿和蛋白尿、微血管溶血性貧血等。

3 發病機制

SSc是一種病因不明的自身免疫病，以小血管功能、結構異常及皮膚、內臟等組織纖維化為特征，患者生活質量差，嚴重者危及生命。全球范圍內，本病的年均發病率和患病率都呈現上升趨勢，尤其是女性患者的發病率上升更為明顯［11］，但也有可能與生存率的提高有關。根據目前對本病發病機制的了解，認為SSc是多種因素綜合作用的結果。例如：①免疫系統異常。SSc患者的免疫系統異常，存在自身免疫反應，導致自身免疫攻擊機體正常組織，尤其是皮膚和內臟器官［12］。此外，患者的免疫系統也可能存在過度激活和異常細胞因子產生等問題。②血管異常。SSc患者的小血管和微血管受損，導致缺血、缺氧和組織萎縮［13］。此外，血管內皮細胞和平滑肌細胞的異常增殖和分化也可能參與了病理過程。③膠原蛋白代謝異常。SSc患者的膠原蛋白代謝異常，導致膠原蛋白的過度合成和沉積，形成纖維化和硬化，最終影響器官功能［14］。④遺傳因素。SSc患者的家族聚集現象較為明顯，表明遺傳因素可能在疾病的發生和發展中起一定作用［15］。在上述致病因素作用下，免疫系統過度活化，以巨噬細胞等過度激化的免疫吞噬作用于血管內皮細胞，導致血管損傷，成纖維細胞變異性增生，引起膠原和基質沉積，最終導致全身多組織多器官纖維化［16］。

4 診斷標準及改進

1980年美國風濕病學會（ACR）提出了SSc分類標準，用以區分SSc和其他結締組織病［17-19］，此后國內外關于SSc的研究都采用該標準診斷。經過30多年的基礎與臨床研究，2018年ACR和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）聯合制定了2018版SSc診斷和分類標準［20］，也是目前最廣泛使用的診斷標準。該分類標準具有高特異性，但仍不能診斷早期SSc。通常，晚期階段的SSc患者在皮膚硬化、血管病變及臟器受累明顯時診斷已經一目了然，這些分類標準對疾病的早期診斷敏感性較低［21］。這意味著，只有當患者出現皮膚或內臟受累后才能得到明確診斷，此時治療被延誤而可能導致病情嚴重難以逆轉。

5 治療概述

現代治療方面，仍沒有完全能治愈SSc的方法，對于SSc治療和管理指南推薦較少，臨床上主要采用免疫抑制劑，例如環磷酰胺、甲氨蝶呤、長春新堿等，可抑制免疫系統的異常反應，減輕炎癥和纖維化等病理過程［22］。此外還有免疫調節劑，如硫唑嘌呤等，可調節免疫系統的功能，減輕自身免疫反應。還可以采取營養支持劑，如維生素D、鈣劑等，可促進骨代謝和骨密度增加。當然還可以使用其他藥物，如非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫球蛋白等，可減輕癥狀和控制疾病進展［23］。此外，物理治療如按摩、理療、溫熱療法等也可緩解癥狀和改善生活質量。手術治療如皮膚植皮、關節置換等可改善癥狀和功能。需要根據患者的具體情況和病情選擇合適的治療方法。目前，免疫抑制劑仍然是最常用的治療藥物，可以提高生活質量，減少疾病進展、器官受累和增加存活率。EULAR推薦環磷酰胺可用于治療進展期SSc-ILD［24］，有研究表明，經環磷酰胺治療1年后患者肺功能得到改善，但繼續治療肺功能沒有持續改善［25］。又因長期使用環磷酰胺的毒性大、不良反應發生率高、耐受性差，部分患者依從性差。最新研究證明，嗎替麥考酚酯通過抑制肺成纖維細胞轉化、結締組織生長因子及纖維連接蛋白表達，可有效且安全地阻止SSc-ILD進展［26］。環孢霉素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等在臨床中也有一定比例的應用。通常與其他免疫抑制劑聯合使用或作為單一療法，雖然一些證據表明糖皮質激素在SSc中作用有限，但在國內外小劑量糖皮質激素仍被廣泛使用［27］。利妥昔單抗是一種

B細胞靶向藥物，通過抑制B細胞產生抗體和抗原，從而抑制T細胞的活性，因此將其用于治療SSc-ILD中。WYLEZINSKI等［28］隨機對照試驗研究表明，利妥昔單抗似乎是一種有效和安全治療SSc的藥物。托珠單抗通過拮抗IL-6受體從而發揮抗炎及抗纖維化的作用，目前美國已率先批準托珠單抗用于改善SSc-ILD患者肺功能狀況［29-30］。近年來，造血干細胞移植作為一種新的可供選擇的方法治療重度SSc，也表現出一定的潛力與優勢，能夠有效改善皮膚纖維化，延長患者壽命［31］。

6 預 后

近年來，雖然對SSc引發的心、肺和胃腸等內臟損害的有效治療使本病的總體預后得到顯著好轉，但目前尚無特效藥和滿意的治療方法，以惡性腫瘤、呼吸衰竭、心臟衰竭、腎危象等為主的嚴重并發癥，仍然影響著SSc患者的生活質量［32］。

SSc常在診斷時就已出現并發癥，常見并發癥為ILD、PAH、心臟受累、消化道受累、腎危象，極大地增加了患者疾病負擔［33］。SSc常出現內臟器官受累，使得預后較差，生存時間較其他結締組織病縮短。國外一些研究認為，年齡較大、ILD、PAH、腎危象是SSc患者預后的獨立危險因素［34］。國內一項以漢族患者為對象的研究提示，PAH、ILD、心臟受累、腎臟受累和肢端潰瘍與SSc預后不良有關［35］。SSc的全因死亡率高，患者5年存活率為88.2%，10年為80.8%，20年為31.6%。剔除包含重疊綜合征及合并腫瘤的SSc相關的死亡率，5年存活率為88.1%，20年為63.4%［36］。

7 小 結

隨著現代醫療技術的更新迭代，對SSc的發病機制不斷探索，越來越多的前沿藥物被應用到SSc的病程治療中，對改善免疫復合物沉積起到了積極作用。但SSc合并一系列嚴重并發癥仍然是威脅患者生存期的最大影響因素。一旦合并肺間質病變、ILD、腎危象和咽肌麻痹等嚴重的并發癥，往往預后不良，存活率下降顯著。傳統和新型靶向免疫抑制劑對控制疾病發展有顯著改善作用，但是對SSc晚期、合并重癥并發癥往往收效甚微。所以在SSc的治療中，盡早發現疾病，對疾病早期表現的臨床癥狀和指標可能導致的不良預后作出預判，顯得尤為重要。臨床需進一步探索影響患者生存率的危險因素，包括早期癥狀和實驗室指標，對將會導致預后不良的特征性危險因素進行針對性干預，或許是治療SSc的嶄新渠道。早發現、早治療、不良因素早干預，將是治療SSc，提升患者生存率和生活質量的新導向。

參考文獻

［1］ DEMIZIO DJ，BERNSTEIN EJ.Detection and classification of systemic sclerosis-related interstitial lung disease：a review［J］.Curr Opin Rheumatol，2019，3（1）：91-95.

［2］ AKAY M，DU Y，SERSHEN CL，et al.Deep learning classification of systemic sclerosis skin using the MobileNetV2 model［J］.IEEE Open J Eng Med Biol，2021，4（99）：101-105.

［3］ VASILE M，AVOUAC J，SCIARRA I，et al.From VEDOSS to established systemic sclerosis diagnosis according to ACR/EULAR 2013 classification criteria：a French-Italian capillaroscopic survey［J］.Clin Exp Rheumatol，2018，113（4）：82-87.

［4］ CLUKERS J，LANCLUS M，BELMANS D，et al.Interstitial lung disease in systemic sclerosis quantification of disease classification and progression with high-resolution computed tomography：an observational study［J］.J Scleroderma Relat Disord，2021，6（2）：154-164.

［5］ ASANO Y，JINNIN M，KAWAGUCHI Y，et al.Diagnostic criteria，severity classification and guidelines of systemic sclerosis［J］.J Dermatol，2018，45（6）：633-691.

［6］ VASILE M，AVOUAC J，SCIARRA I，et al.From VEDOSS to established systemic sclerosis diagnosis according to ACR/EULAR 2013 classification criteria：a French-Italian capillaroscopic survey［J］.Clin Exp Rheumatol，2018，36（43）：198-203.

［7］ LIU Q，LIN J，HAN J，et al.Immunoglobulin G galactosylation levels are decreased in systemic sclerosis patients and differ according to disease subclassifi-cation［J］.Scand J Rheumatol，2020，49（2）：146-153.

［8］ NIHTYANOVA SI，DERRETT-SMITH EC，CARMEN F，et al.O13 A simple classification of systemic sclerosis using subset and autoantibodies can discriminate well between distinct outcome groups［J］.Rheumatology，2018，6（3）：83-86.

［9］ LIU Q，LIN J，PU W，et al.IgG galactosylation levels are decreased in systemic sclerosis patients and differ according to disease sub-classification［J］.J Invest Dermatol，2019，139（5）：108-112.

［10］ EDIGIN E，OJEMOLON PE，ESEATON PO，et al.Systemic sclerosis is associated with increased inpatient mortality in patients admitted for acute coronary syndrome：analysis of the national inpatient sample［J］.J Clin Rheumatol，2022，28（1）：e110-e117.

［11］ JOHNSON ZI，MEDSGER T，LI T，et al.Personalized gene expression profile information predicts severity of systemic sclerosis despite heterogeneity of disease［J］.FASEB J，2018，32（1）：850-856.

［12］ BECKER MO，DOBROTA R，GARAIMAN A，et al.Development and validation of a patient-reported outcome measure for systemic sclerosis：the EULAR Systemic Sclerosis Impact of Disease（ScleroID）question-naire［J］.Ann Rheum Dis，2022，81（4）：507-515.

［13］ CODINA C，A GUILL?N-DEL-CASTILLO，CALLEJAS-MORAGA E，et al.POS0427 clinical characteristics of patients with systemic sclerosis and gastric antral vascular ectasia（Gave）［J］.Ann Rheum Dis，2021，1（1）：442-445.

［14］ DOBROTA R，JORDAN S，JUHL P，et al.Circulating collagen neo-epitopes and their role in the prediction of fibrosis in patients with systemic sclerosis：a multicentre cohort study［J］.Lancet Rheumatol，2021，3（3）：175-184.

［15］ ANDERSON G.Amyotrophic lateral sclerosis pathoetiology and pathophysiology：roles of astrocytes，gut microbiome，and muscle interactions via the mitochondrial melatonergic pathway，with disruption by glyphosate-based herbicides［J］.Int J Mol Sci，2022，24（4）：1-12.

［16］ HUGHES M，BRUNI C，RUARO B，et al.Digital ulcers in systemic sclerosis［J］.Presse Med，2021，50（1）：104-106.

［17］ MOHAMED FH，MOHAMMED BF，ABD EMTM，et al.Femoral cartilage thickness in patients with systemic sclerosis and its relation to vitamin D［J］.QJM：An International Journal of Medicine，2019，4（3）：151-154.

［18］ JOVEN BE，ESCRIBANO P，ANDREU JL，et al.2013 ACR/EULAR systemic sclerosis classification criteria in patients with associated pulmonary arterial hypertension［J］.Semin Arthritis Rheum，2018，47（6）：980-986.

［19］ ATTANASIO U，CUOMO A，PIROZZI F，et al.Pulmonary hypertension phenotypes in systemic sclerosis：the right diagnosis for the right treatment［J］.Int J Mol Sci，2020，21（12）：443-450.

［20］ BECKER MO，DISTLER O，MAURER B.Systemic sclerosis-clinical picture，diagnosis，and treatment［J］.Hautarzt，2019，70（9）：723-741.

［21］ D'SILVA KM，BOLSTER MB.Systemic sclerosis：a comprehensive approach to diagnosis and manage-ment［J］.Physician Assistant Clinics，2021，6（1）：159-175.

［22］ LUI JK，SANGANI RA，CHEN CA，et al.Prognostic value of cardiac axis deviation in systemic sclerosis-related pulmonary hypertension［J］.Arthritis Care Res （Hoboken），2022，74（7）：1219-1226.

［23］ EFREMOVA A，TOROPTSOVA N，DEMIN N，et al.POS0841 risk factors of low bone mineral density in women with systemic sclerosis［J］.Ann Rheum Dis，2021，80（1）：674-675.

［24］ SMOLENSKA Z，BARRACLOUGH R，DORNIAK K，et al.Cardiac Involvement in systemic sclerosis［J］.Cardiol Rev，2019，27（2）：73-79.

［25］ WANG HY，TANG XK.Treatment of systemic sclerosis-related interstitial lung disease［J］.Medl Inform，2018，4（3）：897-902.

［26］ ZHAO N，CHEN LH，ZHANG YZ，et al.Progress in the treatment of connective tissue disease related interstitial lung disease［J］.World Clinical Drugs，2018，4（2）：87-93.

［27］ CHUNG L，FIORENTINO D.Digital ulcers in patients with systemic sclerosis［J］.Autoimmun Rev，2006，5（2）：125-128.

［28］ WYLEZINSKI LZ，GRAY JD，POLK JB，et al.Illuminating an invisible epidemic：a systemic review of the clinical and economic benefits of early diagnosis and treatment in inflammatory disease and related syndromes［J］.J Clin Med，2019，8（4）：752-756.

［29］ YOUNG A，VUMMIDI D，VISOVATTI S，et al.Prevalence，treatment，and outcomes of coexistent pulmonary hypertension and interstitial lung disease in systemic sclerosis［J］.Arthritis Rheumatol，2019，5（3）：415-421.

［30］ HAO D.Myelopathy associated with mixed connective tissue disease：clinical manifestation，diagnosis，treatment，and prognosis［J］.Neurol Sci，2019，40（9）：1785-1797.

［31］ BILICHENKO TN.Diagnosis and treatment lung damage in systemic scleroderma［J］.Klin Med，2020，98（3）：185-196.

［32］ WEATHERALD J，MONTANI D，JEVNIKAR M，et al.Screening for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis［J］.Eur Respir Rev，2019，28（153）：190-193.

［33］ ORLANDI M，LEPRI G，DAMIANI A，et al.One year in review 2020：systemic sclerosis［J］.Clin Exp Rheumatol，2020，4（3）：875-876.

［34］ NAZEMIYEH M，HAJALILOU M，RAJABNIA M，et al.Diagnostic value of Endothelin 1 as a marker for diagnosis of pulmonary parenchyma involvement in patients with systemic sclerosis［J］.AIMS Med Sci，2020，7（3）：234-242.

［35］ NOLLET M，BACHELIER R，JOSHKON A，et al.Involvement of multiple variants of soluble CD146 in systemic sclerosis：identification of a novel profibrotic factor［J］.Arthritis Rheumatol，2022，5（6）：74-78.

［36］ CORINNACORTES，VLADIMIRVAPNIK.Support-vector networks［J］.Machine Learning，1995，20（3）：248-253.

收稿日期：2023-06-13；修回日期：2023-08-01