基于數(shù)據(jù)挖掘探討新安醫(yī)家治療不寐的處方用藥規(guī)律

葛淑凡 郭錦晨 盧飛宏 孫湘雨 劉子旭

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230012；2.新安醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室，安徽 合肥 230038；3.安徽醫(yī)科大學(xué)，安徽 合肥 230032

不寐為中醫(yī)病名，是以不易入睡或睡眠短淺易醒，甚至數(shù)夜不能入睡為主要表現(xiàn)的疾病[1]。《難經(jīng)》始稱失眠為“不寐”，《內(nèi)經(jīng)》中稱為“不得臥”“目不暝”“不得眠”等。新安醫(yī)學(xué)在學(xué)術(shù)研究領(lǐng)域以文獻(xiàn)宏富著稱，新安醫(yī)家的理論創(chuàng)見融入臨床，形成了圓機活法、用藥輕靈為主體的多種風(fēng)格，對中醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生了深刻的影響[2]。該研究通過對新安醫(yī)家166例不寐醫(yī)案的整理，運用數(shù)據(jù)挖掘方法，進(jìn)行證候-藥物-藥物之間的數(shù)據(jù)分析，探索新安醫(yī)家診治不寐的診療規(guī)律，從而挖掘其學(xué)術(shù)思想，指導(dǎo)臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 資料來源 對新安醫(yī)家葉天士、吳楚、程門雪、程文囿、江瓘、孫一奎、王任之、王仲奇8個醫(yī)案進(jìn)行搜集與整理，歸納出不寐相關(guān)醫(yī)案，共166診次。主要參考資料：2006年6月北京人民衛(wèi)生出版社出版《臨證指南醫(yī)案》[3]；2011年2月北京中國中醫(yī)藥出版社出版《吳氏醫(yī)驗錄全集》[4]；2002年10月上海科學(xué)技術(shù)出版社出版《程門雪醫(yī)案》[5]；2008年11月北京中國中醫(yī)藥出版社出版《杏軒醫(yī)案》[6]；2005年4月北京人民衛(wèi)生出版社出版《名醫(yī)類案》[7]；2012年1月北京中國醫(yī)藥科技出版社出版《孫文垣醫(yī)案》[8]；1998年12月安徽科學(xué)技術(shù)出版社出版《王任之醫(yī)案》[9]；1992年3月安徽科學(xué)技術(shù)出版社出版《新安醫(yī)籍叢刊·醫(yī)案醫(yī)話類·第一冊·王仲奇醫(yī)案》[10]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十四五”規(guī)劃教材、全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[11]不寐診斷標(biāo)準(zhǔn)：輕者入寐困難或者寐而易醒，醒后不寐，連續(xù)3周以上，重者徹夜難眠；常伴有頭痛、頭昏、心悸、健忘、神疲乏力、心神不寧、多夢等癥；常因飲食不節(jié)，情志失常，勞倦、思慮過度，病后體虛而發(fā)病。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中醫(yī)不寐診斷標(biāo)準(zhǔn)且不含有其他基礎(chǔ)疾病患者；使用中藥內(nèi)服法治療者；患者癥狀、舌苔脈象、用藥記錄等信息記錄完整者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)臨床診斷非不寐的醫(yī)案；藥物組成僅為單味藥物的處方；相關(guān)信息記錄不完整者；使用針灸、推拿、穴位貼敷等外治法治療者。

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理 對數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理，將醫(yī)案中的自然語言轉(zhuǎn)化為計算機可以識別的規(guī)范化語言；規(guī)范中藥名稱，以《中華人民共和國藥典》[12](2020年版)為標(biāo)準(zhǔn)，同時參考《中藥學(xué)》[13]將別名統(tǒng)一，如土炒白術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)，棗仁、炒棗仁統(tǒng)一為酸棗仁。

1.6 統(tǒng)計分析及數(shù)據(jù)挖掘 通過Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行頻次與頻率藥類分析，利用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行聚類分析，以藥物作為變量類聚，配伍關(guān)系密切的藥物組成的聚類方，歸納總結(jié)新安醫(yī)家診治不寐常用藥物組合。采用IBM SPSS Modeler 14.2中的Apriori模塊對處方中藥物-藥物之間配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則關(guān)系的挖掘與分析，采用SPSS Statistics 22.0軟件降維模塊進(jìn)行主成分因子分析，運用KMO檢驗和Bartlett球形檢驗對因子進(jìn)行適應(yīng)型檢驗，從而尋找新安醫(yī)家治療不寐用藥模式。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)分析 166首處方中，共涉及藥物222種，累計用藥2030頻次，用藥頻次位居前三的分別是酸棗仁、遠(yuǎn)志、茯神。見表1。

表1 藥物頻次分析表

2.2 藥物關(guān)聯(lián)分析 對使用頻次≥40次的49味藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，藥物二項關(guān)聯(lián)分析顯示置信度位于前三的是秫米→半夏(100.00%)、女貞子→龍骨(95.24%)、女貞子→茯神(95.24%)；藥物三項關(guān)聯(lián)分析顯示夜交藤-龍骨→遠(yuǎn)志(100.00%)、牡蠣-酸棗仁→茯神(100.00%)、珍珠母-酸棗仁→茯神(97.50%)、磁石-龍骨→遠(yuǎn)志(97.50%)。見表2、表3。

表2 藥物二項關(guān)聯(lián)分析表

表3 藥物三項關(guān)聯(lián)分析表

2.3 藥物聚類分析 通過對頻數(shù)前49味藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類，可以得出聚類圖如圖 1所示；根據(jù)聚類圖對藥物進(jìn)行歸類，可以得出13個藥對組合。見表4。

2.4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 通過對高頻藥物分析構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖如圖 2所示。采用SPSS Modeler18.0 Web進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置可顯示的最大鏈接數(shù)為80，弱鏈接上限為15，強鏈接下限為35，鏈接大小顯示強/正常/弱類別。當(dāng)閾值為總體百分比、強鏈接較粗時，生成核心組方用藥網(wǎng)絡(luò)圖如圖3所示，核心組方為酸棗仁、遠(yuǎn)志、龍骨、茯神、磁石、珍珠母、牡蠣、夜交藤。

圖1 前49味藥物聚類分析圖

表4 前49味藥物聚類分析藥對組合表

圖2 新安醫(yī)家治療不寐高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 新安醫(yī)家治療不寐核心處方圖

2.5 方藥主成分因子分析 采用SPSS Statistics 22.0軟件對頻數(shù)≥14次中藥進(jìn)行因子分析，結(jié)果顯示：Bartett球形檢驗P<0.001，KMO=0.643，X2=3699.723，df=1176，數(shù)據(jù)具有較好的線性關(guān)系，適合進(jìn)行因子分析采用主成分分析法，提取載荷系數(shù)大于 0.400 的中藥變量組成公因子，共提取出15個公因子，累計貢獻(xiàn)率為70.442%。見表4。根據(jù)碎石圖點間聯(lián)線坡度的陡緩程度可比較因子的重要程度。如圖4所示。根據(jù)“旋轉(zhuǎn)元件矩陣”生成旋轉(zhuǎn)空間元件圖如圖5所示，研究各變量之間的親密聚集關(guān)系。

表4 新安醫(yī)家治療不寐用藥因子分析表

表4(續(xù))

圖4 新安醫(yī)家治療不寐用藥因子分析碎石圖

圖5 新安醫(yī)家治療不寐用藥旋轉(zhuǎn)空間元件圖

3 討論

從藥物頻數(shù)分析來看，由表1可知，在高頻中藥中，以安神藥、補虛藥以及平肝息風(fēng)藥為主，兼有少數(shù)收澀藥、清熱藥和理氣藥等。用藥上排名前列的酸棗仁、遠(yuǎn)志、茯神、龍骨、牡蠣、夜交藤等，均為寧心安神之品。酸棗仁歸肝、膽、心經(jīng)，具有寧心安神、斂汗生津的功效，是治療焦慮癥與睡眠障礙常用中草藥之一，現(xiàn)代藥理學(xué)研究[14]表明皂苷、黃酮、生物堿與脂肪酸成分是酸棗仁發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的主要生物活性成分。遠(yuǎn)志可改善心腎不交型失眠大鼠的HPA軸功能，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平，提高學(xué)習(xí)能力，從而起到安神益智的功效[15]。茯神味甘、淡，性平，《藥品化義》言其：“心氣虛怯，神不守舍，驚悸怔忡，魂魄恍惚，勞怯健忘，俱宜溫養(yǎng)心神，非此不能也。”[16]現(xiàn)代研究[17]發(fā)現(xiàn)茯神可使抑郁癥小鼠GFAP蛋白表達(dá)水平上調(diào)，可能是其鎮(zhèn)靜寧神功效的產(chǎn)生機制。龍骨味甘、澀，性平，歸心、肝、腎經(jīng)，具有平肝潛陽、鎮(zhèn)驚安神的功效，《注解傷寒論》曰：“龍骨、牡蠣、鉛丹，收斂神氣而鎮(zhèn)驚。”[18]牡蠣味咸，性甘寒，歸肝、膽、腎經(jīng)，具有潛陽補陰、重鎮(zhèn)安神、收斂固澀的功效，現(xiàn)代藥化、藥理研究[19]比較表明龍骨與牡蠣不僅化學(xué)成分近似，而且都具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥的藥理作用。夜交藤味甘、性平，具有養(yǎng)心安神、祛風(fēng)通絡(luò)的功效，現(xiàn)代研究[20]發(fā)現(xiàn)夜交藤提取物改善失眠可能是通過改善失眠大鼠額葉皮層神經(jīng)元線粒體的超微結(jié)構(gòu)而實現(xiàn)的。前述藥物體現(xiàn)了養(yǎng)心安神、交通心腎、祛痰通竅益智的治法。新安醫(yī)家治療不寐

從關(guān)聯(lián)規(guī)則來看，兩項關(guān)聯(lián)中置信度排名靠前的為秫米→半夏、女貞子→龍骨、女貞子→茯神，三項關(guān)聯(lián)中支持度排名前三位的為夜交藤-龍骨→遠(yuǎn)志、牡蠣-酸棗仁→茯神、珍珠母-酸棗仁→茯神。半夏秫米湯是《黃帝內(nèi)經(jīng)》[21]記載的十三首方劑之一，有調(diào)暢脾胃、疏通陰陽之道路，引陽入陰之功，系治療不寐的祖方[22]。以上藥物組合多體現(xiàn)了寧心安神、滋腎利水、平肝熄風(fēng)、化痰和胃的結(jié)合。三項關(guān)聯(lián)排名中最常見作為后項的藥物為茯神，共計出現(xiàn)14次，分別與磁石-遠(yuǎn)志、夜交藤-酸棗仁、珍珠母-龍骨等藥物構(gòu)成關(guān)聯(lián)，且上述藥物亦構(gòu)成相互關(guān)聯(lián)。茯神氣平益肺、味甘益脾。新安醫(yī)家多沿用歷代醫(yī)家運用茯神治療不寐時多配合酸棗仁、遠(yuǎn)志溫養(yǎng)心神、開心益智的經(jīng)驗。同時，三項關(guān)聯(lián)排名前29組中有25個包含龍骨、磁石、珍珠母、牡蠣等介石類藥物的藥物組合，其中以龍骨作為后項，出現(xiàn)次數(shù)僅次于茯神。龍骨是經(jīng)典的重鎮(zhèn)安神藥，《本草經(jīng)解》稱之“肺平則下降，脾和則上升；肺氣下降則心亦下交，脾氣上升則腎亦上交”[23]。認(rèn)為龍骨氣平味甘，和性味相同的茯神相配可健運脾肺，從而氣機升降如常，心腎交濟(jì)。水道通則心火制，所以心神定而驚悸平、脾肺和而精神養(yǎng)，從而不寐自愈。

系統(tǒng)聚類采用Ward方法構(gòu)建樹狀聚類共得到13類，其中聚類C1為石決明、天麻、鉤藤、牡丹皮、夏枯草、刺蒺藜，組成藥物主入肝、心、膽經(jīng)，有祛風(fēng)清熱、平肝潛陽之效。聚類C2為續(xù)斷、菟絲子、益智仁、補骨脂，菟絲子補腎益精、益智仁溫脾止瀉、補骨脂壯陽固精、續(xù)斷補肝腎強筋骨，四藥相配，共成溫補固攝之功。聚類C3為秫米、谷芽、白前、小麥、砂仁，組成藥物主入脾、胃、腎經(jīng)，谷芽健脾和中、白前降氣止咳、秫米和胃安神、小麥養(yǎng)心益腎。聚類C4為黃連、阿膠、白芍，奏養(yǎng)陰瀉火、寧心益腎之功，取自《傷寒論》[24]黃連阿膠湯之義，可治“心中煩、不得臥”的陰虛火旺型不寐。若心煩心悸，夢遺失精，可加少許肉桂引火歸原，與黃連共用即為交泰丸以交通心腎，則心神可安。研究[25]表明黃連阿膠湯提高睡眠質(zhì)量，緩解焦慮、抑郁狀態(tài)的作用機制可能和提高5-HT水平，降低DA水平有關(guān)。聚類C5為龜甲、石菖蒲，龜甲大補腎水、潛陽制火，石菖蒲化濕和胃、具開竅安神益智之功，二藥合用，共收通竅開胃、安神益智之功。聚類C6為茯神、龍骨、遠(yuǎn)志、酸棗仁，取自汪汝磷《證因方論集要》[26]茯神湯之義，也為安神定志丸的主要組成，以遠(yuǎn)志通調(diào)腎經(jīng)不足之氣，以酸棗仁救陰涼肝，以茯神、龍骨收斂肝腎散漫之陽。聚類C7為竹茹、枳實、半夏、陳皮、茯苓、甘草，是溫膽湯的主要組成，可理氣化痰、清膽和胃，為針對痰熱內(nèi)繞型不寐的代表方。最新研究[27]顯示使5-HT、Glu、GABA、MT上調(diào)可能是溫膽湯治療失眠的機制。聚類C8為磁石、牡蠣、夜交藤、合歡花、珍珠母，體現(xiàn)了于肝郁化火之不寐平肝潛陽、理氣解郁的治法。聚類C9為人參、白術(shù)、黃芪、當(dāng)歸、枸杞子，含四君子湯健脾益氣和歸脾湯補益心脾之義。加味枸杞子滋肝，可改善心脾兩虛之不寐多夢易醒、心悸健忘、神疲食少等癥狀。聚類C10為五味子、玉竹、麥冬，為生脈散的主要成分，體現(xiàn)了益氣生津、養(yǎng)心安神的治法。聚類C11為柏子仁、生地黃，生地黃柔潤滋膩，擅補陰血，柏子仁為養(yǎng)心安神藥，《本草綱目》言其功擅“養(yǎng)心氣，潤腎燥，安魂定志，益智寧神”[28]，二藥合用可清熱滋陰、養(yǎng)心安神。聚類C12為女貞子、野料豆，針對伴眩暈、耳鳴、多夢的肝腎陰虛不寐，為新安醫(yī)家王任之診治不寐的特色藥對。聚類C13為丹參、石斛，可益胃生津、清心除煩。臨證時C9、C10、C11、C12、C13六類往往隨癥加減，若癥見入睡困難嚴(yán)重者，加五味子、柏子仁有助養(yǎng)心寧神，或加夜交藤、合歡皮、龍骨、牡蠣以鎮(zhèn)靜安神。

核心處方圖的主要藥味與C6、C8的藥味相似，可推知新安醫(yī)家善用安神定志丸加減，主以茯神、遠(yuǎn)志、酸棗仁、夜交藤養(yǎng)心安神，輔以龍骨、磁石、珍珠母定驚斂神。安神定志丸出自清代新安醫(yī)家程國彭《醫(yī)學(xué)心悟》[29]，常用于心膽氣虛、心神不寧等諸證。安神定志丸近年來的研究主要圍繞抑郁癥及焦慮障礙等神經(jīng)精神疾病展開，孫文軍等[30]將安神定志丸納入焦慮障礙(心膽氣虛證)的中醫(yī)臨床診療指導(dǎo)用藥；張芳[31]認(rèn)為安神定志丸治療心膽氣虛型抑郁癥臨床效果確切，可有效減輕抑郁，改善癥狀，且藥物無明顯不良反應(yīng)，安全性高；謝小路等[32]認(rèn)為安神定志丸加減可以有效地用于治療神經(jīng)官能癥。

從主成分因子分析來看，其中F1與C6、F2與C7、F4與C10、F5與C1、F6與C12、F7與C4、F8與C2、F10與C5、F13與C13、F14與C11組成基本類似，其主要功效不再贅述。公因子F3取自半夏秫米湯，加味陳皮、谷芽以化痰降逆、健脾和胃，體現(xiàn)了從痰治不寐的思路，適用于思慮過度、傷脾耗血以致神魂無主的不寐患者。公因子F9黃芪配伍白術(shù)健脾益氣，配伍當(dāng)歸和營生血，此藥組體現(xiàn)了益氣生血的治法，為治療肺脾氣虛之不寐的核心用藥。公因子F11酸棗仁、谷芽、砂仁理中開胃，理氣溫脾。公因子F12益智仁、白術(shù)溫腎助陽，補氣健脾，配伍補骨脂固精縮尿，公因子F15刺蒺藜、牡蠣體現(xiàn)了平肝、疏風(fēng)、斂神的治法原則。

綜上所述，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法，對新安醫(yī)家診治不寐的醫(yī)案從藥物頻數(shù)分析、系統(tǒng)聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、主成分因子多個維度進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)了組方配伍規(guī)律，探討了新安醫(yī)家辨治不寐特色。不寐多因臟腑氣血陰陽失調(diào)，多責(zé)之于心、肝、脾三臟，治療上以養(yǎng)心安神、平肝潛陽、益氣養(yǎng)血為主，隨癥兼顧滋陰生津、收斂固澀、開竅豁痰、補腎助陽等諸法搭配。本研究方法科學(xué)有效，其處方用藥規(guī)律及學(xué)術(shù)思想為臨床治療不寐提供了新思路，值得傳承與學(xué)習(xí)。