基于熱敏灸療法治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征的研究思路分析

李 軍 吳佳佳 廖 凱 周海平 周小紅 張 政 項 潔 徐玲玲 熊 俊，2*

1.江西中醫藥大學附屬醫院針灸科，江西 南昌 330000；2.江西中醫藥大學，江西 南昌 330004

熱敏灸療法是陳日新教授經30余年的臨床實踐中發現的新療法，指出人在病理狀態下，腧穴會出現敏化現象，即刺激腧穴會出現“小刺激、大反應”的傳感現象。其機制可能是通過艾熱施于熱敏態腧穴，產生物理效應和藥理作用的雙重刺激，激發內源性調節機制，以達到扶正祛邪、補其不足的目的[1-3]。其次，熱敏懸灸可提升督脈陽氣，疏散邪氣，調節機體免疫的功能，可達到標本兼治的效果，具有安全、有效，不良作用小的特點[4]。同時，我科結合陳日新教授歸納的“無虛不做敏”的學術思想[5]，總結出“熱敏灸+”治療方案，提出“敏多因虛”“虛不遠溫”“溫不離灸”“灸不離敏、以敏治敏”的治敏新途徑。

因此，課題組基于“無虛不做敏”理論又結合陳日新教授熱敏腧穴理論，于臨床上治療過敏性疾病需要對敏化態腧穴施灸，給予消敏的灸量，達到“以敏治敏”的效果，即以敏化的腧穴與消敏的灸量治療過敏性疾病。現為優化過敏性疾病診療方案，運用隨機對照、單盲、平行對照的研究方法，選擇熱敏灸療法優勢病種-過敏性鼻炎-哮喘綜合征(combined allergic rhintiis and asthma syndrome，CARAS)[6-7]為研究病種，納入符合標準的針灸科、耳鼻喉科以及肺病科患者。

1 研究方案設計

1.1 設計方法 本次熱敏灸療法治療CARAS采用的是隨機分組、單盲、平行對照的研究方案。

1.2 樣本估計 樣本含量估算是醫學實驗設計中重要的部分，在科學研究的過程中扮演著重要角色，故本次實驗采用非劣效性試驗進行樣本量的估算。通過有效率估算樣本含量[8]，結合當前隨機對照研究得出，在熱敏化腧穴上給予個體化的消敏飽和灸量治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征的有效率為85.60%，給予吸入性布地奈德混懸液組治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征的有效率為80.56%。并依據文獻試驗組與對照組最多差10%可被接受。設α=0.0025(單側)，β=0.2，δ=0.1，k=1，πt=85.60%，πc=80.56%，脫落率為20%，即帶入公式(如圖1所示)可得出：試驗組和對照組各117人，即本次臨床研究所需要的總樣本人數為234人。

圖1 樣本含量計算公式圖

1.3 隨機化 隨機數字表法是一種相對簡單且可信賴的分組方法[9]。本次課題應用軟件Excel 2010中計算機程序編寫的公式而生成出來的隨機數字表來完成對試驗對象隨機化分組[10]。其具體操作如下：①對234個CARAS受試對象從1～234行順序編號；②利用軟件Excel 2010中所編程的函數，將234個號碼形成隨機數字；③對上一步驟234個編號數字排序并隨機生成排序號；④應用隨機數字的序次分組(A：熱敏灸加吸入性布地奈德混懸液組；B：吸入性布地奈德混懸液組)分兩組，完成試驗對象的分組。

1.4 盲法設置 盲法實施與臨床研究每個過程息息相關。盲法實施的設置，對臨床試驗中的測量偏倚和實施偏倚能夠大幅度的降低。因本次課題為熱敏灸干預研究方案，試驗者需要進行可視化操作。因此，本次研究采用的是單盲方式，只對受試者設置盲法，即在研究過程中，受試者完全不清楚是試驗組(熱敏灸加吸入性布地奈德混懸液組)或者對照組(吸入性布地奈德混懸液組)，而研究者清楚受試者屬于試驗組或者對照組。該項設計方便施術者能夠觀察并清晰了解受試者的臨床有效情況，以及在不良反應下及時得以處理，保障受試者的安全。

1.5 對照實施 本次課題采用的是兩組間的平行隨機對照方案。試驗組(n=117)于敏化態“肺俞”穴上給予個體化的消敏飽和灸量，即熱敏灸加吸入性布地奈德混懸液以0.25 mg/kg劑量進行霧化吸入治療；對照組(n=117)予以吸入性布地奈德混懸液以0.25 mg/kg劑量進行霧化吸入治療。

2 試驗研究詳細方案

2.1 研究納入細則 本次課題將選取234例符合納入標準的CARSA患者，采用平行對照、隨機分組、單盲的設計研究方案，將受試者隨機化分成為試驗組(熱敏灸+吸入性布地奈德混懸液組)和對照組(吸入性布地奈德混懸液組)各117例。本次受試患者應符合CARAS西醫診斷標準[11-12]且哮喘屬于非臨床緩解期和中醫“鼻鼽”和“哮病”的中醫診斷[13-14]，兩者嚴重程度分級均處于輕、中度[15]；納入人群范圍在“肺俞”穴上均有熱敏灸感且自愿并同意簽署知情同意書，應選擇對灸法較為敏感的患者作為受試對象更為合適。排除標準則為無繼發性疾病(如：腫瘤、結核、哮)的患者；其次鼻腔內無鼻息肉或者合并哮喘，鼻腔囊腫，鼻前庭炎等其他非過敏性鼻炎患者或者伴有上呼吸道感染、肺部腫瘤以及肺結核等呼吸系統疾病；對于患有精神類疾病以及合并心、腦血管；肝、腎功能異常等原發性疾病患者，都將不予以納入。脫落標準則是不服從管理、不能完成治療以及在中途試驗中退出的患者。剔除標準是將在研究過程中病例資料缺損、記錄不完全，影響結果評價者，遂予以剔除；中止和撤出研究的標準是，在施灸過程中容易產生艾灸燙傷事件(如艾灸時患者突然頭暈、艾灸時引起的燙傷等緊急情況)。

2.2 試驗干預方案設計 臨床試驗是有目的、有計劃的研究，其目標是在同一條件下，探索出對治療疾病最有效、最優化的診療方案。因此，其方法學運用的正確性、重要性不言而喻。對此，本次試驗研究方案如下：試驗組予熱敏灸療法聯合吸入性布地奈德混懸液；熱敏腧穴為肺俞穴[16](肺俞穴定位，在背部，第3胸椎棘突下，旁開1.5寸，左右各一)。艾灸的材料為熱敏灸艾條，其規格為長12 cm，直徑0.6 cm，由江西省中醫院制作，艾條規格為φ2.2 cm×12 cm。艾灸操作如下：首先，保持室內環境舒適，檢測檢查室需要安靜，溫度在20～25 ℃之間；其次，患者體位以及施灸部位：患者選擇俯臥位并暴露患者后背，取患者肺俞穴；選擇合適的探查工具-熱敏灸艾條，艾灸的規格為長12 cm，直徑0.6 cm，點燃艾條一端，對準“肺俞”穴進行施灸；最后，探查方法在距離皮膚表面3 cm左右高度進行回旋、循經、雀灼操作后，患者感受到6類灸感中的一種或者多種時，即腧穴發生熱敏化現象，再對敏化態“肺俞穴”進行溫和灸操作。其操作時間為每天上午9∶00開始艾灸，每天施灸1次，一次療程為6天，連續治療3個療程。熱敏灸操作均由1年以上的經驗豐富、具有專業證書的治療師完成。吸入性布地奈德混懸液(廠家：Astra Zeneca Pty Ltd；產品規格為1 mL∶2 mg，霧化吸入選擇的劑量為0.25 mg/kg。霧化器選擇德國Pari公司BOY 37.00型號，氧流量的調節為6～8 L/min)，霧化吸入2次/日，療程為6天，連續3個療程。對照組則單純使用吸入性布地奈德混懸液霧化吸入，操作同治療組。

3 觀察項目及療效指標

結局指標結果的比較是評價干預措施有效性的最優方法。本次試驗結果的基線指標為包括患者姓名，性別，生命體征[體溫(℃)、呼吸(R)、心率(P)、血壓(BP)]；療效結局指標參照的是參照尼莫地平法，療效指數=[(治療前癥狀評分-治療后癥狀評分)/治療前癥狀評分×100%](當療效指數>80%為治愈；當50%<療效指數<80%為顯效；當25%<療效指數<50%為有效；當療效指數<25%為無效)。療效觀察評分采用的是：①過敏性鼻炎-哮喘綜合征的中醫癥狀總積分：觀察治療前、后中醫癥狀的積分總數，具體判斷標準為將咳嗽、喘息、鼻塞、舌苔、脈象等方面進行0分、1分、2分及3分評分，其分別對應正常、偶爾、經常及嚴重標準，對患者進行綜合評估后累積所得分數為中醫癥狀總評分。②AR癥狀積分：參照《變應性鼻炎的診治原則和推薦方案》[17]進行制定，即依據AR主癥進行評分：噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢，倘若患者一次連續噴嚏數為3～5個，記1分；6～10個噴嚏個數記2分；≥11個噴嚏個數記3分。每天擤鼻次數≤4次，記1分；擤鼻5～9次，記2分；擤鼻≥10次，記3分。鼻塞評分為當有意識吸氣時鼻塞記為1分，間歇性或者交互性鼻塞記為2分，幾乎全天用口呼吸記3分。鼻癢評分如下：間歇性或者間斷性鼻癢記1分；鼻癢為蟻行感，可忍受記2分；鼻癢為蟻行感，不能忍受者記作3分。③ACT評分：參照《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[18]中ACT問卷進行評分，控制良好時評分為20～25分，控制不佳為16～19分，控制很差則為5～15分。④肺功能測試：運用日本美能AS-507肺功能檢測儀檢測第一秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣峰流速(PEF)。⑤血清中炎癥因子：在治療前、后抽取患者空腹狀態下靜脈血3 mL，然后調節離心機轉速為3000 r/min，然后在選擇上清液后放置于-80℃冰箱中進行存儲。采用ELISA測定IL-5、IL-6、IFN-γ以及TNF-α水平，分析儀使用的是日本島津CL8000全自動生化分析儀，試劑盒由長沙達爾鋒生物科技有限公司供應，期間的操作均需要嚴格按照說明書進行。

4 可能的不良反應及處理

倘若患者在受試期間出現不良反應，則應當將患者出現的癥狀、嚴重程度、發作時間點以及持續時間、處理經過和措施等都需要記錄在觀察表格中，同時需要考慮患者基礎病癥與本次實驗是否相關，由醫師做好評估。當患者在接受治療時，應當對患者進行艾灸宣教，提醒患者應避免空腹艾灸，需要消除患者的緊張狀態，避免患者在艾灸過程中產生不良反應。假如患者在艾灸過程中發生嚴重不良反應，則應當立刻采取措施，保證患者的安全。

5 數據處理及統計分析

所有檢測數據都應該由專門人員進行保留和管理，并將結果記錄在統一制定的表格上，并由同一個人錄入在電腦盤里。同時，監察管理員應當對每一份原始數據表進行審查，確保記錄數據應當及時、完整以及規范。觀察者必須在熟悉觀察表后，保證填寫數據具有真實性、完整性以及規范性。如在填寫過程中發現錯誤，如需修改，只能在錯誤之處劃線并在修改出填寫觀察者名字以及修改原因和日期。監察員必須檢查觀察者的每一份表格的受試者數據完成得是否及時、規范、準確以及完整。

6 統計分析

7 倫理學原則

倫理委員會是對患者權利保護的主要組織和機構。本次熱敏灸療法治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征將遵循赫爾辛基宣言與中國臨床研究的規范以及法律法規。且本次研究經過我院的倫理委員會審核并批準后才實施，本次倫理審批號為JZFYLL20220727030。

8 結論

目前，通過臨床研究驗證療效是針灸臨床研究的重要形式[19-21]。對此，臨床研究對針灸學理論的完善有不可忽視的作用。但是，最佳的研究證據[22-23]需要設計出最優化的臨床試驗原則性上，能夠把握住設計特點、完善設計方案并規范的將研究進行報告與發表，才能促進高質量證據的傳播與認知，促使針灸學的臨床研究和針灸的學術的不斷前進。

CARAS已成為全世界高發性呼吸道過敏性疾病，其是由Ⅰ型變態反應引起的上呼吸道AR和BA的呼吸系統過敏性疾病，屬于聯合性診斷，該術語是起初是從“聯合氣道疾病”“同一氣道，同一疾病”變化而來[24-26]。而治療上僅以采用原則為對癥治療即避開過敏原、調節生活方式的非藥物治療，藥物僅以控制癥狀為主，如以糖皮質激素、舌下免疫治療(SLT)、抗組胺藥、抗生素等為一線用藥代表。倘若患者病情嚴重可選擇手術進行治療[27-28]。但因藥物聯合治療后存在重復和用藥疊加的局限性同時治療周期時限太長，費用昂貴，副作用多，患者依從性差等特點，所以CARAS的癥狀控制情況普遍較差[27-28]。熱敏灸療法是陳日新教授在傳統艾灸療法基礎上挖掘出的新技術，臨床上運用熱敏灸療法治療過敏性疾病即以敏化的穴位與消敏的灸量達到“以敏治敏”的效果。而內在因素可能是熱敏灸調控過敏性疾病是通過懸灸熱敏腧穴后將會打開機體內經絡系統的調控開關，產生針灸效應和穴位效應雙重結合的放大效果，來調節免疫細胞的失衡，抑制炎癥因子的釋放，從源頭上控制CARAS的癥狀。但基于目前熱敏灸治療CARAS文獻報道較少。因此，迫切需要科學規范設計熱敏灸治療的CARAS臨床試驗方案。本次臨床研究是通過認真整理、分析、總結，并根據研究目標和要求形成的初步臨床治療方案。本次試驗的研究主體為CARAS患者，干預措施為熱敏灸療法，通過科學規范的設計突出灸法的療效優勢，規范和完善熱敏灸療法的臨床研究方案，為后續針灸臨床試驗方案的優化提供一定的參考。