維奈克拉聯合阿扎胞苷治療初診不適合強化療的急性髓系白血病患者的療效觀察

韋夢紅 夏海龍

[摘要]?目的?觀察VA方案（維奈克拉+阿扎胞苷）治療初診不適合強化療的急性髓系白血病（acute?myeloid?leukemia，AML）患者的療效及安全性。方法?回顧性分析2021年4月至2023年2月于安徽醫科大學第一附屬醫院接受VA方案治療的初治不適合強化療的AML患者55例，評估該方案的治療療效及安全性。結果?AML患者中位治療療程3（1～10）個，第一療程結束后完全緩解（complete?response，CR）/完全緩解伴血液學未完全恢復（CR?with?incomplete?blood?count?recovery，CRi）率為78.2%，微小殘留（minimal?residual，MRD）轉陰率61.8%；CR/CRi率和MRD轉陰率均隨著療程增加而逐漸增加，有IDH1/IDH2、NPM1、ASXL1突變及無TP53突變的患者對VA方案的治療反應較好。中位隨訪時間9.1（1.2～24.0）個月，生存39例，死亡16例，中位總生存（overall?survival，OS）時間17.4個月，CR/CRi患者的OS時間顯著長于部分緩解或未緩解患者（P<0.001）。幾乎所有患者都出現不同程度的貧血、血小板減少和白細胞減少；在非血液學不良事件方面，感染最為常見。結論?VA方案在初診不適合強化療的AML患者中獲得較高的治療反應率，部分緩解患者可快速獲得MRD轉陰。IDH1/IDH2、ASXL1、NPM1、TP53突變可能是影響患者療效的預測因素。

[關鍵詞]?維奈克拉；阿扎胞苷；急性髓系白血病；總生存；不良事件

[中圖分類號]?R733.7????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.018

Efficacy?of?venetoclax?combined?with?azacitidine?in?the?treatment?of?patients?with?newly?diagnosed?unfit?acute?myeloid?leukemia

WEI?Menghong，?XIA?Hailong

Department?of?Hematology，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Anhui?Medical?University，?Hefei?230000，?Anhui，?China

[Abstract]?Objective?To?observe?the?efficacy?and?safety?of?VA?regimen?（venetoclax?+?azacitidine）?in?the?treatment?of?patients?with?newly?diagnosed?unfit?acute?myeloid?leukemia?（AML）.?Methods?From?April?2021?to?February?2023，?55?unfit?AML?patients?who?were?treated?with?VA?regimen?in?the?First?Affiliated?Hospital?of?Anhui?Medical?University?were?retrospectively?analysed.?The?therapeutic?efficacy?and?safety?of?VA?regimen?were?evaluated.?Results?The?median?treatment?courses?of?AML?patients?was?3?（1-10），?and?complete?response?（CR）/?CR?with?incomplete?blood?count?recovery?（CRi）?rate?was?78.2%?and?minimal?residual?（MRD）?negative?conversion?rate?was?61.8%?after?the?first?treatment?course.?CR/CRi?rate?and?MRD?negative?conversion?rate?increased?gradually?with?the?increase?of?treatment?course.?Patients?with?IDH1/IDH2，?NPM1，?ASXL1?mutations?and?without?TP53?mutations?responded?well?to?the?VA?regimen.?The?median?follow-up?time?was?9.1?（1.2-24.0）?months.?39?patients?survived?and?16?patients?died.?The?median?overall?survival?（OS）?was?17.4?months.?Patients?with?CR/CRi?had?significantly?longer?OS?duration?than?patients?with?partial?response?or?non-response?（P<0.001）.?Almost?all?patients?had?different?degrees?of?anemia，?thrombocytopenia，?leukopenia.?In?terms?of?non-hematological?adverse?events，?infection?was?the?most?common.?Conclusion?The?VA?regimen?achieved?a?higher?treatment?response?rate?in?newly?diagnosed?unfit?AML?patients，?and?partial?response?patients?could?quickly?obtain?negative?MRD.?IDH1/IDH2，?ASXL1，?NPM1，?TP53?mutations?may?be?the?predictors?of?patient?outcomes.

[Key?words]?Venetoclax;?Azacitidine;?Acute?myeloid?leukemia;?Overall?survival;?Adverse?events

急性髓系白血病（acute?myeloid?leukemia，AML）是一種源于髓系造血干/祖細胞惡變的惡性克隆性疾病，常導致無效造血，從而發生血細胞減少危及生命[1]。AML患者使用常規化療方案治療的長期生存率低，高齡、高危及復發難治的患者預后較差。近年來，國際上已有多項臨床試驗證實維奈克拉聯合去甲基化藥物在AML患者中可獲得較高的治療應答和無病生存率[2-4]。本研究分析使用VA方案（維奈克拉+阿扎胞苷）治療的55例初診不適合強化療的AML（unfit-AML）患者的療效及安全性，為臨床治療AML提供依據。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2021年4月至2023年2月于安徽醫科大學第一附屬醫院診治的初診unfit-AML患者55例。納入標準：①AML的診斷符合WHO標準[5]；②接受VA方案治療并完成1個以上療程；③年齡≥75歲，或18～74歲且至少符合以下條件之一：美國東部腫瘤協作組體能狀況評分2～4分；嚴重的心、肺、肝、腎功能不全或合并重癥感染；存在任何醫生判斷不適合接受強化療的合并癥[6-7]；④臨床資料完整者。排除標準：①同時伴有其他惡性腫瘤需化療者；②急性早幼粒細胞白血病者；③合并精神疾病、認知障礙或無法正常溝通者。本研究經安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準（倫理審批號：PJ2023-11-19），所有患者均簽署知情同意書。

1.2??治療方案

采用VA方案。口服維奈克拉（注冊證號：國藥準字HJ20200055，生產單位：AbbVie?Ireland?NL?B.V.，規格：100mg），第1～3天依次給予100mg、200mg、400mg，1次/d，第4～28天維持劑量400mg，28d為1個療程，治療中依據患者的耐受情況調整劑量；阿扎胞苷（注冊證號：國藥準字HJ20170238，生產單位：Baxter?Oncology?GmbH，規格：100mg）75mg/（m2·d）連續皮下注射，7d為１個療程，依據患者情況進行一定調整，同時給予堿化/水化等治療；其后所有療程，阿扎胞苷給藥方法同前，維奈克拉400mg，1次/d，療程28d。當聯用伏立康唑時，調整維奈克拉劑量為100mg或200mg，1次/d。部分合并FLT3突變的患者聯合使用FLT3抑制劑。

1.3??療效及安全性評估

完全緩解（complete?response，CR）定義為骨髓原始細胞比例<5%，臨床無白血病浸潤癥狀和體征，脫離輸血，中性粒細胞計數>1.0×109/L，血小板計數>100×109/L；除中性粒細胞減少或血小板減少外符合CR標準定義為完全緩解伴血液學未完全恢復（CR?with?incomplete?blood?count?recovery，CRi）；部分緩解（partial?response，PR）定義為骨髓原始細胞比例5%～20%，同時骨髓原始細胞較治療前降低50%以上；未緩解（non-response，NR）定義為治療后未達到CR或PR標準[8]。客觀緩解率（objective?remission?rate，ORR）=（CR+CRi+PR）/總例數×100%。使用流式細胞術檢測微小殘留（minimal?residual，MRD），MRD水平<0.1%定義為陰性[9]。總生存（overall?survival，OS）時間是指患者從診斷到死亡或到末次隨訪的時間。不良事件評估標準參照美國國家癌癥研究所（National?Cancer?Institute，NCI）4.0版不良事件進行分級。

1.4??統計學方法

采用SPSS?27.0軟件進行數據統計分析。符合正態分布的計量資料以均數標準差（）表示，比較采用t檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??臨床特征

共納入55例患者，男32例，女23例；中位年齡66（46～88）歲；FAB分型：M1型6例，M2型15例，M4型6例，M5型28例；原發性AML?47例，繼發性AML?8例；ELN預后分層低中危21例，高危34例；NPM1突變13例，IDH1/IDH2突變14例，FLT3-ITD/TKD突變18例，TP53突變12例，RUNX1突變9例，ASXL1突變12例，RAS突變14例，DNMT3A突變10例，TET2突變12例，CEBPA突變9例；不適合強化療的原因：年齡≥75歲14例，合并活動性感染26例，合并臟器功能不全15例。其中22例因聯用伏立康唑而調整維奈克拉劑量為100～200mg，另有12例患者合并FLT3突變聯合使用索拉非尼或吉瑞替尼。中位治療療程3（1～10）個。

2.2??療效評估及影響患者療效的單因素分析

55例患者經1個療程VA方案治療后，43例（78.2%）患者達CR/CRi，3例（5.4%）達PR，ORR為83.6%，34例（61.8%）患者實現MRD轉陰。47例患者接受第2療程治療，CR/CRi?37例（78.7%）。第1療程達CR/CRi而MRD未轉陰的9例患者，其中4例在2個療程后MRD轉陰。與PR/NR患者相比，CR/CRi患者在年齡、性別、白血病類型、原發/繼發AML、ELN危險分層等方面差異均無統計學意義（P>0.05）。CR/CRi患者IDH1/IDH2、ASXL1、NPM1基因突變占比均顯著高于PR/NR患者，TP53基因突變占比顯著低于PR/NR患者（P<0.05），見表1。

2.3??復發與生存

截至2023年3月，中位隨訪時間9.1（1.2～24.0）個月。其中生存39例，死亡16例，死亡原因包括感染（3例）、原發病進展或復發（13例）。中位OS時間17.4個月，見圖1；CR/CRi患者的OS時間顯著長于PR/NR患者（P<0.001），見圖2。

2.4??安全性評估

在血液學不良事件方面，幾乎所有患者都出現不同程度的貧血、血小板減少和白細胞減少。≥3級的白細胞減少發生率83.6%（46/55），治療所致者為49.1%（27/55）；≥3級的中性粒細胞減少發生率81.8%（45/55），治療所致者為21.8%（12/55）；≥3級的血小板減少發生率72.7%（40/55），治療所致者為9.1%（5/55）；≥3級的貧血發生率85.5%（47/55），治療所致者為16.4%（9/55）；52.7%（29/55）的患者出現中性粒細胞減少伴發熱。

在非血液學不良事件方面，感染最為常見，60%的患者出現感染，其中肺部感染29例，軟組織感染4例；電解質紊亂9例，輕度肝/腎功能損傷12例；惡心14例，嘔吐8例，腹瀉5例，便秘11例；5例患者發生出血性事件，消化道出血3例，腦出血1例，鼻出血1例；1例患者發生心室血栓；2例患者發生敗血癥。所有患者均未發生腫瘤溶解綜合征。

3??討論

unfit-AML是AML治療的難點之一。但隨著靶向藥物的不斷研發應用，其治療方案得到優化。

B細胞淋巴瘤2（B?cell?lymphoma?2，Bcl-2）蛋白是一類線粒體凋亡途徑依賴的抗凋亡蛋白，可通過阻斷促凋亡蛋白表達，使AML細胞逃避細胞凋亡。研究表明，Bcl-2抑制劑可抑制AML細胞的增殖[10]。既往對老年初治AML患者，指南推薦使用減少劑量的化療方案或去甲基化進行治療，但該方案有效率低，預后較差[11]。國內外指南推薦維奈克拉聯合治療為老年初診unfit-AML的一線治療。

本研究采用VA方案治療unfit-AML患者，1個療程后CR/CRi率達78.2%，MRD陰性率達61.8%；療效明顯優于傳統化療。此外，本研究分析不同遺傳學特征患者對VA方案的治療應答，結果發現IDH、ASXL1、NPM1突變為初診AML患者高應答率的預測因子，這與國外研究報道一致[12-15]。TP53突變一直以來被認為與不良預后相關，它可預測AML患者的低CR率，高復發率[16-17]。在本研究中，合并TP53突變患者的CR/CRi率為50.0%，這與Aldoss等[18]報道一致。達到CR/CRi的6例患者中，3例在短期內復發，考慮與維奈克拉耐藥有關，但目前其耐藥機制暫不明確，還需進一步研究以改善VA方案的治療效果。研究報道維奈克拉聯合FLT3抑制劑具有協同抗AML作用，在合并FLT3突變的AML患者中有較好的治療前景[19]。本研究提示可將VA方案聯合FLT3抑制劑作為該亞型患者的長期維持治療方案，但仍需更多研究證明其相關性。而有無RUNX1、DNMT3A、TET2、CEBPA、RAS突變在本研究中未能觀察到有益結果，可能與樣本量較小有關。VA方案使用中非血液學不良事件以肺部感染最為常見，幾乎所有患者均發生血液學不良事件，及時給予對癥支持治療可有效預防病情進一步加重。這與既往研究報道的安全性特征一致。

綜上，VA方案可提高老年初治unfit-AML患者的治療效果，明顯改善患者預后，延長其生存期，且安全性良好。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] NAZHA?A，?KANTARJIAN?H，?RAVANDI?F，?et?al.?Clofarabine，?idarubicin，?and?cytarabine?（CIA）?as?frontline?therapy?for?patients?≤60?years?with?newly?diagnosed?acute?myeloid?leukemia[J].?Am?J?Hematol，?2013，?88（11）：?961–966.

[2] DINARDO?C?D，?PRATZ?K?W，?LETAI?A，?et?al.?Safety?and?preliminary?efficacy?of?venetoclax?with?decitabine?or?azacitidine?in?elderly?patients?with?previously?untreated?acute?myeloid?leukaemia：?A?non-randomised，?open-label，?phase?1b?study[J].?Lancet?Oncol，?2018，?19（2）：?216–228.

[3] WEI?A?H，?MONTESINOS?P，?IVANOV?V，?et?al.?Venetoclax?plus?LDAC?for?newly?diagnosed?AML?ineligible?for?intensive?chemotherapy：?A?phase?3?randomized?placebo-controlled?trial[J].?Blood，?2020，?135（24）：?2137–2145.

[4] GERSHON?A，?MA?E，?XU?T，?et?al.?Early?real-world?first-line?treatment?with?venetoclax?plus?HMAs?versus?HMA?monotherapy?among?patients?with?AML?in?a?predominately?US?community?setting[J].?Clin?Lymphoma?Myeloma?Leuk，?2023，?23（5）：?e222–e231.

[5] ARBER?D?A，?ORAZI?A，?HASSERJIAN?R，?et?al.?The?2016?revision?to?the?World?Health?Organization?classification?of?myeloid?neoplasms?and?acute?leukemia[J].?Blood，?2016，?127（20）：?2391–2405.

[6] SENAPATI?J，?DHAWAN?R，?AGGARWAL?M，?et?al.?Venetoclax?and?azacitidine?（VenAZA）?combination?therapy?in?young?unfit?patients?with?AML：?A?perspective?from?a?developing?country[J].?Leuk?Lymphoma，?2021，?62（6）：?1514–1517.

[7] DINARDO?C?D，?PRATZ?K，?PULLARKAT?V，?et?al.?Venetoclax?combined?with?decitabine?or?azacitidine?in?treatment-naive，?elderly?patients?with?acute?myeloid?leukemia[J].?Blood，?2019，?133（1）：?7–17.

[8] D?HNER?H，?WEI?A?H，?APPELBAUM?F?R，?et?al.?Diagnosis?and?management?of?AML?in?adults：?2022?recommendations?from?an?international?expert?panel?on?behalf?of?the?ELN[J].?Blood，?2022，?140（12）：?1345–1377.

[9] XU?J，?JORGENSEN?J?L，?WANG?S?A.?How?do?we?use?multicolor?flow?cytometry?to?detect?minimal?residual?disease?in?acute?myeloid?leukemia？[J].?Clin?Lab?Med，?2017，?37（4）：?787–802.

[10] LEVER?J?R，?FERGASON-CANTRELL?E?A.?Allosteric?modulation?of?sigma?receptors?by?BH3?mimetics?ABT-737，?ABT-263?（Navitoclax）?and?ABT-199?（Venetoclax）[J].?Pharmacol?Res，?2019，?142：?87–100.

[11] DOMBRET?H，?SEYMOUR?J?F，?BUTRYM?A，?et?al.?International?phase?3?study?of?azacitidine?vs?conventional?care?regimens?in?older?patients?with?newly?diagnosed?AML?with?>30%?blasts[J].?Blood，?2015，?126（3）：?291–299.

[12] MORSIA?E，?MCCULLOUGH?K，?JOSHI?M，?et?al.?Venetoclax?and?hypomethylating?agents?in?acute?myeloid?leukemia：?Mayo?clinic?series?on?86?patients[J].?Am?J?Hematol，?2020，?95（12）：?1511–1521.

[13] CHERRY?E?M，?ABBOTT?;D，?AMAYA?M，?et?al.?Venetoclax?and?azacitidine?compared?with?induction?chemotherapy?for?newly?diagnosed?patients?with?acute?myeloid?leukemia[J].?Blood?Adv，?2021，?5（24）：?5565–5573.

[14] LACHOWIEZ?C?A，?LOGHAVI?S，?KADIA?T?M，?et?al.?Outcomes?of?older?patients?with?NPM1-mutated?AML：?Current?treatments?and?the?promise?of?venetoclax-based?regimens[J].?Blood?Adv，?2020，?4（7）：?1311–1320.

[15] ALDOSS?I，?YANG?D，?PILLAI?R，?et?al.?Association?of?leukemia?genetics?with?response?to?venetoclax?and?hypomethylating?agents?in?relapsed/refractory?acute?myeloid?leukemia[J].?Am?J?Hematol，?2019，?94（10）：?E253–E255.

[16] RüCKER?F?G，?SCHLENK?R?F，?BULLINGER?L，?et?al.?TP53?alterations?in?acute?myeloid?leukemia?with?complex?karyotype?correlate?with?specific?copy?number?alterations，?monosomal?karyotype，?and?dismal?outcome[J].?Blood，?2012，?119（9）：?2114–2121.

[17] HOU?H?A，?TIEN?H?F.?Genomic?landscape?in?acute?myeloid?leukemia?and?its?implications?in?risk?classification?and?targeted?therapies[J].?J?Biomed?Sci，?2020，?27（1）：?81.

[18] ALDOSS?I，?ZHANG&nbsp;J，?PILLAI?R，?et?al.?Venetoclax?and?hypomethylating?agents?in?TP53-mutated?acute?myeloid?leukaemia[J].?Br?J?Haematol，?2019，?187（2）：?e45–e48.

[19] BYSTROM?R，?LEVIS?M?J.?An?update?on?FLT3?in?acute?myeloid?leukemia：?Pathophysiology?and?therapeutic?landscape[J].?Curr?Oncol?Rep，?2023，?25（4）：?369–378.

（收稿日期：2023–08–06）

（修回日期：2023–11–25）