顱腦損傷病兒纖維蛋白原/白蛋白比值與進(jìn)展性出血性損傷的相關(guān)性分析

王文召，李娜，劉一鳴

作者單位：南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 南京 210000

兒童顱腦損傷在臨床上較為常見，是兒童死亡和殘疾的主要原因，美國每年約有475 000 例因顱腦損傷于急診科就診的兒童［1］。研究顯示，每100 000 例兒童中有129 例因顱腦損傷而住院，其中男孩多于女孩，跌倒、機(jī)動(dòng)車事故、受虐待等是兒童顱腦損傷的常見原因［2］。多數(shù)顱腦損傷病兒預(yù)后較好，但仍有部分病兒可進(jìn)展為進(jìn)展性出血性損傷（progressive hemorrhagic injury，PHI），而PHI 是顱腦外傷惡化的重要因素，繼發(fā)PHI 可導(dǎo)致顱腦損傷患者病情惡化，甚至死亡［3］。因此，盡早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)PHI，對(duì)于改善患者預(yù)后有重要意義。纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）是一種血液凝固因子，可與活化的血小板相互作用，從而引發(fā)血栓形成，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib水平與腦外傷病人發(fā)生PHI 有關(guān)，其水平下降易引發(fā)PHI［4］。白蛋白（albumin，Alb）是評(píng)估機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)之一，同時(shí)可作為間接反應(yīng)危重癥病人疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，可用于評(píng)價(jià)疾病炎癥程度及預(yù)后［5］。研究顯示，Alb水平與急性腦出血病人預(yù)后有關(guān)，其水平下降會(huì)導(dǎo)致病人死亡率增加［6］。以上研究表明，F(xiàn)ib 及Alb 水平均可能參與顱腦損傷病人PHI 的疾病進(jìn)展過程。國內(nèi)外研究顯示，纖維蛋白原/白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，F(xiàn)AR）與血栓性疾病及腫瘤的發(fā)生有關(guān)［7］，但其與PHI 的關(guān)系尚未見報(bào)道，因此本研究對(duì)FAR 與PHI 的關(guān)系進(jìn)行探討，以期為PHI的早期診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機(jī)抽樣法選取2019 年3 月至2021年6月南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的顱腦創(chuàng)傷病兒130 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診時(shí)診斷為顱腦損傷［8］；（2）有明確外傷史，受傷后12 h 內(nèi)入院；（3）均行頭顱CT 掃描；（4）年齡≤15 歲；（5）均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有其他顱內(nèi)損傷或此次受傷前有腦外傷史；（2）存在嚴(yán)重的合并傷；（3）臨床資料不全。根據(jù)第二次CT 檢查結(jié)果（入院后24 h內(nèi)），將病兒分為PHI 組（32 例）和無進(jìn)展組（98 例），PHI 定義為再次行CT 檢查時(shí)，顱內(nèi)血腫較首次CT檢查惡化，其中包括已有血腫體積明顯增大（≥25%）和出現(xiàn)新的血腫［9］。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1血漿Fib、Alb 水平檢查 于病兒入院后抽取其肘靜脈血5 mL，EDTA 抗凝，3 000 r/min 離心15min，收集血漿備用。凝固法檢測(cè)血漿Fib 水平，采用全自動(dòng)凝血分析儀（型號(hào)C2000-A，北京普利生儀器有限公司）檢測(cè)；免疫比濁法檢測(cè)血漿Alb 水平，采用全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)AU5800，美國貝克曼庫爾特有限公司）進(jìn)行檢測(cè)。計(jì)算FAR。

1.2.2臨床資料收集 收集病兒年齡、性別、入院時(shí)格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分、受傷原因、有無癲癇、顱腦創(chuàng)傷類型、臨床表現(xiàn)（如頭痛、嘔吐、瞳孔散大、昏迷等）、赫爾辛基CT 評(píng)分、受傷時(shí)間、受傷到首次復(fù)查CT 時(shí)間及入院時(shí)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體。其中受傷原因包括：車禍傷、墜落傷（高處墜落）、跌傷（行走或站立跌傷）和其他（撞傷、重物砸傷、被打傷等）。顱腦創(chuàng)傷類型包括：腦挫傷、硬膜外血腫、硬膜下血腫、顱蓋骨單純線性骨折、外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血及CT 結(jié)果正常（未見骨折和血腫，但經(jīng)MRI檢查確診為顱腦損傷）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料如血漿Fib、Alb 水平等經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)驗(yàn)證，均符合正態(tài)分布，以±s描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；采用ROC 曲線分析血漿Fib、Alb 水平及FAR 對(duì)顱腦損傷病兒發(fā)生PHI 的預(yù)測(cè)價(jià)值；采用多因素logistic回歸分析影響顱腦損傷病兒發(fā)生PHI的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組病兒年齡、性別、受傷原因、昏迷比例及入院時(shí)PT、TT、APTT相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；PHI組入院時(shí)GCS評(píng)分、顱腦創(chuàng)傷類型、赫爾辛基CT評(píng)分、受傷時(shí)間、受傷到首次復(fù)查CT 時(shí)間、入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)、入院時(shí)D-二聚體及癲癇比例、頭痛、嘔吐比例、瞳孔散大比例與無進(jìn)展組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 顱腦創(chuàng)傷病兒130例一般資料比較

2.2 兩組血漿Fib、Alb 水平及FAR 比較PHI 組病兒血漿Fib 水平及Alb 水平均低于無進(jìn)展組（均P＜0.05），F(xiàn)AR高于無進(jìn)展組（P＜0.05）。見表2。

表2 顱腦創(chuàng)傷病兒130例血漿Fib、Alb水平及FAR比較/± s

表2 顱腦創(chuàng)傷病兒130例血漿Fib、Alb水平及FAR比較/± s

注：PHI為進(jìn)展性出血性損傷，F(xiàn)ib為纖維蛋白原，Alb為白蛋白，F(xiàn)AR為纖維蛋白原/白蛋白比值。

FAR 0.103±0.012 0.089±0.009 7.01＜0.001組別PHI組無進(jìn)展組t值P值例數(shù)32 98 Fib/（g/L）3.41±0.52 3.74±0.63 2.68 0.008 Alb/（g/L）33.25±5.27 41.97±6.58 6.81＜0.001

2.3 ROC 曲線分析血漿Fib、Alb 水平及FAR 對(duì)PHI 的預(yù)測(cè)價(jià)值FAR 預(yù)測(cè)PHI 的曲線下面積為0.89，明顯高于血漿Fib 水平（Z=3.96，P＜0.001）、血漿Alb水平（Z=1.66，P=0.048）。見表3。

表3 血漿Fib、Alb水平及FAR對(duì)PHI的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4 多因素logistic 回歸分析影響顱腦損傷病兒發(fā)生PHI的危險(xiǎn)因素以顱腦損傷病兒是否發(fā)生PHI為因變量（非PHI=0，PHI=1），以表1和表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量（賦值方式見表4）進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，采用逐步向前法進(jìn)行變量篩選。結(jié)果顯示受傷到首次復(fù)查CT 時(shí)間、入院時(shí)D-二聚體、血漿Fib、Alb 水平及FAR 均是影響顱腦損傷病兒發(fā)生PHI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。見表5。

表4 顱腦損傷病兒發(fā)生PHI的危險(xiǎn)因素賦值方式

表5 影響顱腦損傷病兒發(fā)生PHI的多因素logisitic回歸分析

3 討論

兒童顱腦損傷發(fā)生頻繁，是臨床常見危急重癥，致殘率、致死率較高，是兒童死亡的重要原因之一［10］。顱腦損傷常見發(fā)生原因包括機(jī)動(dòng)車碰撞、跌倒和襲擊等，其并發(fā)癥可能會(huì)影響病人的思維、感覺、語言或情緒的變化，可能導(dǎo)致死亡和終身殘疾，已成為嚴(yán)重的公共健康和安全問題［11］。PHI是顱腦創(chuàng)傷的繼發(fā)性損害之一，可帶來嚴(yán)重的不良后果，PHI救治困難，可導(dǎo)致病人腦水腫、腦實(shí)質(zhì)壞死及神經(jīng)功能惡化等，增加致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)，盡早診斷出PHI 高風(fēng)險(xiǎn)病人并進(jìn)行干預(yù)，對(duì)顱腦損傷病人的救治意義重大［12］。

凝血功能紊亂是顱腦損傷病人PHI發(fā)生的主要機(jī)制之一，主要表現(xiàn)為受損腦組織釋放大量組織因子，血-腦屏障改變以及血管內(nèi)皮受損使組織因子進(jìn)入血液，從而啟動(dòng)外源性凝血并激活內(nèi)源性凝血，引發(fā)高凝狀態(tài)，伴隨著大量血小板激活、凝血因子消耗以及纖溶系統(tǒng)激活；而當(dāng)凝血因子過度消耗時(shí)，機(jī)體表現(xiàn)出繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，呈現(xiàn)出血傾向，進(jìn)而引發(fā)PHI［3］。Fib 是由肝臟合成的大分子糖蛋白，具有凝血功能，可通過促進(jìn)血小板聚集、增加血壓黏滯性及外周阻力等間接參與凝血過程，還可以在凝血酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，從而參與機(jī)體凝血過程［13］。研究發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷繼發(fā)PHI病人Fib水平低于未發(fā)生PHI 者，且D-二聚體/Fib 比值能夠預(yù)測(cè)顱腦損傷病人發(fā)生PHI的風(fēng)險(xiǎn)［14］。本研究中同樣顯示，PHI組病兒血漿Fib水平低于無進(jìn)展組，猜測(cè)Fib可能通過影響凝血功能參與機(jī)體凝血過程，F(xiàn)ib 過度消耗導(dǎo)致病兒出現(xiàn)出血傾向，最終進(jìn)展為PHI。本研究結(jié)果還表明，血漿Fib水平可用于預(yù)測(cè)PHI的發(fā)生，但其預(yù)測(cè)價(jià)值及特異度不高，還需尋找更加準(zhǔn)確、有效的標(biāo)志物。

Alb 是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，主要由肝臟合成，在機(jī)體存在炎癥、感染、創(chuàng)傷等情況下，含量下降。顱腦損傷病人在發(fā)生顱腦損傷后的幾小時(shí)至幾天內(nèi)，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)復(fù)雜的代謝改變，引發(fā)病理生理改變，同時(shí)產(chǎn)生一系列有害或有益產(chǎn)物，其中Alb水平變化較為明顯［15］。顱腦損傷病人腦組織缺血缺氧，機(jī)體代謝率上升，導(dǎo)致病人代謝紊亂，引發(fā)能量供應(yīng)失衡，從而加劇蛋白質(zhì)消耗，Alb 分解增強(qiáng)，氮素排出增加，引發(fā)負(fù)氮平衡及營養(yǎng)失衡［16］。多項(xiàng)研究證明，Alb 水平與顱腦損傷病人疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，病人病情越嚴(yán)重，Alb 水平越低，其水平可間接反應(yīng)顱腦損傷程度，預(yù)測(cè)病人預(yù)后［17］。本研究結(jié)果顯示，PHI 組病兒血漿Alb 水平低于無進(jìn)展組，猜測(cè)Alb 可能通過影響機(jī)體代謝過程及營養(yǎng)供應(yīng)，進(jìn)而參與顱腦損傷病兒的疾病進(jìn)展，血漿Alb 水平還可用于預(yù)測(cè)顱腦損傷病兒是否發(fā)生PHI，但其特異度較低。FAR 是一種新型炎癥標(biāo)志物，廣泛應(yīng)用于癌癥預(yù)后及炎癥性疾病的臨床評(píng)估中。研究發(fā)現(xiàn)，高FAR 是腦梗死加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為新型標(biāo)志物評(píng)估腦梗死嚴(yán)重程度，靈敏度、特異度與Fib相比更高［18］。此外，在急性缺血性腦卒中出血性轉(zhuǎn)化病人FAR 水平高于無出血性轉(zhuǎn)化病人，高FAR 水平可增加出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良臨床結(jié)果如殘疾、死亡等［19］。本研究結(jié)果與上述結(jié)果類似，PHI病兒FAR 高于未進(jìn)展病兒，高FAR 是影響PHI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除此之外，受傷到首次復(fù)查CT 時(shí)間、入院時(shí)D-二聚體、血漿Fib、Alb 水平也是影響顱腦損傷病兒發(fā)生PHI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床可通過關(guān)注上述指標(biāo)以評(píng)估顱腦損傷病兒PHI發(fā)生情況。進(jìn)一步研究顯示，F(xiàn)AR 預(yù)測(cè)PHI 的曲線下面積為0.89，明顯高于血漿Fib、Alb 水平，提示FAR 對(duì)顱腦損傷病兒發(fā)生PHI 的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，F(xiàn)AR 升高與顱腦損傷病兒發(fā)生PHI有關(guān)，可作為預(yù)測(cè)顱腦損傷病兒PHI 發(fā)生的依據(jù)。但本研究樣本量較少，有關(guān)FAR 預(yù)測(cè)PHI 能否在臨床廣泛應(yīng)用，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。