肝動脈灌注化療栓塞術聯合信迪利單抗治療晚期原發性肝癌近期療效及遠期生存率

覃雪，丁莉，蔣蜀梅

作者單位：1資陽市人民醫院腫瘤科，四川 資陽 641300；2廣安市人民醫院骨科，四川 廣安 638000

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）是中老年人群較為常見的惡性腫瘤，據國家癌癥中心：2022 年全國癌癥報告的數據顯示，PLC 的發病率占所有惡性腫瘤的第4 位，而病死率則高居第2 位［1］。手術是PLC 病人首選的治療方式，但多數病人在確診時沒有手術指征，因此需要采取其他方案。肝動脈灌注化療栓塞術（transarterial chemoembolisation，TACE）是對股動脈插管，導管向上走行經腹腔動脈至肝周動脈將化療藥物注入到病灶的手術療法，具有微創、安全性高等特點［2-3］。單純TACE 治療無法有效殺滅病灶周圍腫瘤細胞，因此病人遠期預后較差。信迪利單抗是一種靶向程序性死亡受體-1（PD-1）的全人源化IgG4單克隆抗體，目前已被證實可以用于非小細胞肺癌（NSCLC）、淋巴瘤等的治療中［4］。有研究［5］發現其在早期肝癌治療中應用重度毒副反應風險較低，但目前尚未有晚期PLC 的臨床報道。基于此，本研究主要分析TACE 聯合PD-1 在晚期PLC治療的中近遠期價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年4 月至2019 年4 月資陽市人民醫院收治的晚期PLC 病人82例，按照隨機數字表法分成對照組與研究組，各41 例。納入標準：①經美國肝病研究協會（AASLD）指南診斷為PLC，巴塞羅那（BCLC）分期為B 期、C 期者；②年齡范圍為18～80歲，臨床資料及影像學資料完整；③肝功能Child-Pugh分級A級、B級；④均為一線治療；⑤對實驗知情且自愿簽署同意書者；⑥接受出院后隨訪調查者；⑦經資陽市人民醫院倫理委員會批準實施（批號KY2018-054）。排除標準：①繼發性肝癌病人；②合并嚴重凝血功能障礙者；③采用其他靶向藥物及化療方案的病人；④心、腎等重要臟器功能障礙者。兩組病人的基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 原發性肝癌82例基線資料比較

1.2 方法對照組病人采用TACE術治療。使用改良Seldinger's 技術，經皮穿刺股動脈、插管，選擇腹腔動脈至肝動脈造影，明確腫瘤灶的部位、大小及血供等情況。取順鉑（齊魯制藥有限公司，批號H37021358，批次200254302）60 mg+吉西他濱（江蘇豪森藥業，批號H20030104）1.2 g，使用生理鹽水稀釋，經介入熱化療設備加熱至60 ℃，以0.6 mL/s的速度經導管注入病灶供血動脈，注射時間為30 min。取吡柔比星（深圳萬樂藥業，批號H10930105）40 mg溶入20 mL 碘化油（40%）制作成乳劑，經導管注入。依據病人血管狀態使用明膠海綿栓塞，治療頻率為3 周/次，耐受性差者調整為4 周/次，連續治療2～3次。研究組在TACE 術后4 d 開始基礎上使用信迪利單抗（信達生物制藥，批號S20180016，批次DP2203004）治療，靜脈滴注信迪利單抗200 毫克/次，治療時間同TACE療程。

1.3 療效評估標準分別于治療后1 個月、3 個月時依據實體瘤療效評價標準［6］（mRECIST）對兩組病人的療效進行評估。完全緩解（complete response，CR）：影像學檢查顯示靶病灶動脈期增強消失；部分緩解（partial response，PR）：有活性的靶病灶動脈期增強顯影最長徑之和減小＞30%；疾病進展（disease progression，PD）：靶病灶動脈期增強顯影最長徑之和增加≥20%，或顯示新癌灶；病情穩定（stable disease，SD）：靶病灶最長徑之和縮減標準PR，或增加幅度未達PD。腫瘤控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/n×100%。

1.4 觀察指標（1）腫瘤標志物水平檢測：分別于治療前、治療后采集病人外周血液3 mL，3 000 r/min離心15 min 后取上層清液放置于試管中，保存在-20 ℃冰箱中待檢。使用ELISA 法檢測血清中甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、高爾基體蛋白73（golgin-73，GP-73）及甲胎蛋白異質體3（α-fetoprotein L3，AFP-L3）的水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。（2）免疫功能指標檢測：分別于TACE 治療前及治療結束后于空腹狀態采集肘靜脈血3 mL，使用FACSCalibur 流式細胞儀（美國BD 公司）分別測定T 淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）及腫瘤抑制分子（CD9、CD63）水平。（3）預后生存情況。術后隨訪36～48 個月，繪制Kaplan-Meier（K-M）曲線計算兩組病人中危生存期及總生存率差異。

1.5 統計學方法采用SPSS25.0 統計學軟件分析研究中的各項數據，DCR 率、生存率等計數資料用例（%）表示，組間行χ2檢驗；符合正態分布的計量資料用x±s表示，組間行t檢驗，繪制K-M 曲線分析兩組病人中位生存時間及總生存率，采用Log-rank檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較治療后1 個月時研究組DCR 為92.68%，對照組為80.49%（χ2=2.63，P=0.105）；治療后3個月時研究組DCR為87.80%，明顯高于對照組的73.17%（χ2=4.00，P=0.046），見表2。

表2 原發性肝癌82例近期療效比較/例

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較治療前，兩組間血清AFP、GP-73 及AFP-L3 水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組三種指標水平均下降（P＜0.05），研究組AFP、GP-73及AFP-L3項指標水平低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 原發性肝癌82例治療前與治療后血清AFP、GP-73及AFP-L3水平比較/x ± s

2.3 兩組治療前后免疫功能指標比較

2.3.1兩組治療前后T淋巴細胞亞群指標比較 治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），CD8+水平組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 原發性肝癌82例治療前與治療后組間免疫功能指標比較/（%，x ± s）

2.3.2兩組治療前后腫瘤促進/抑制分子水平比較 治療前兩組CD151、CD168 等腫瘤促進分子，CD9、CD63 等腫瘤抑制分子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后研究組腫瘤促進分子水平顯著低于對照組，而腫瘤抑制分子水平則高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 原發性肝癌82例治療前后免疫分子水平比較/（%，x ± s）

2.4 兩組預后生存情況比較治療后隨訪36～48個月，隨訪期中位數41 個月。研究組失訪3 例，末次隨訪時研究組總生存率為47.37%（18/38）；對照組失訪1例，總生存率為25.0%（10/40），研究組略高于對照組（χ2=4.24，P=0.040）。

2.5 兩組安全性比較截至末次隨訪時，發生率＞10%的毒副反應包括惡心/嘔吐、腹瀉、高血壓、食欲下降、ALT 升高及手足綜合征，組間發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組≥3 級毒副反應總發生率為13.16%，與對照組27.5%差異無統計學意義（χ2=2.46，P=0.117），見表6。

表6 原發性肝癌治療后毒副反應情況比較/例（%）

3 討論

流行病學調查顯示，不同地區肝癌患病率有明顯的差異性，除了甲型肝病毒、乙型肝病毒感染、酒精性肝炎等肝病外，環境因素亦是發病的獨立危險因素［7-8］。目前，臨床治療早期PLC 的方法主要為手術切除法，沒有手術指征病人可采用局部消融、介入及放化療等綜合療法。對于晚期PLC 病人而言，一方面受癌細胞的影響機體損傷非常嚴重，缺乏手術指征；另一方面病人治療失去了徹底治愈的可能性，絕大多數訴求是延長生存時間、改善其生活質量，因此主要采用藥物治療為主。TACE 是目前公認治療肝癌最有效的非手術療法，其優勢在于能夠讓腫瘤細胞發生血氧缺失性壞死，抑制癌細胞分化阻礙病情的進展［9］；此外，TACE 術式的微創化特性不會引發組織粘連，同時降低臟器組織損傷程度從而避免肝功衰竭等發生風險［10］。但血氧缺失又會引起癌細胞發生缺氧反應基因轉錄、表達，誘導血管內皮細胞生長因子表達上調，促使新生血管生成導致癌癥轉移或復發，因此單一TACE 治療晚期PLC的效果不甚理想［11］。信迪利單抗是一種靶向程序性死亡受體-1（PD-1）的全人源化IgG4 單克隆抗體，其原理是通過拮抗PD-1 受體與配體的結合路徑，激發機體免疫細胞的活性從而殺滅腫瘤細胞［12］。

本研究結果顯示，治療后研究組病人近期DCR率均高于對照組；相較于治療后1 個月時，治療后3個月兩組病人DCR 均明顯降低，對照組病人的降幅明顯高于研究組。原因可能是TACE 術上調了血管內皮細胞因子水平，增加了癌細胞轉移/復發風險［13］，信迪利單抗則阻斷了PD-1/PD-L1 通路，快速激活T 淋巴細胞的抗腫瘤活性［14］，與TACE 聯合使用降低了術后PLC 細胞復發轉移風險。丁曉鵬等［15］的一項TACE 聯合抗血管生成藥物及PD-1 抑制劑治療中晚期肝癌的研究中的DCR 為85.7%，與本研究結果基本一致。

AFP是一種與人機體生長發育關系密切的糖蛋白，是目前診斷評估肝癌主要的血清標志物之一［16］。AFP-L3 是AFP 的一種異質體，與AFP-L1、AFP-L2 等異質體不同，其主要來源于肝癌細胞中，對肝細胞癌檢測的特異性高達95%以上［17］。GP73是存在高爾基體的一種跨膜蛋白，在PLC 組織中呈特異性高表達狀態［18］。本研究顯示，治療后觀察組血清AFP，AFP-L3 與GP73 水平明顯低于對照組，說明TACE 手術能夠有效清除PLC 細胞，PD-1 阻斷PD-1/PD-L1信號通路后喚醒了幾乎耗竭的T淋巴細胞增殖，并且大量分泌腫瘤抑制因子消除PLC 細胞［19］。戴斌等［20］的研究發現，PD-1 抑制劑可以影響晚期非小細胞肺癌病人抑制性免疫檢查點的表達，改善T 淋巴細胞免疫功能。本研究結果顯示，治療后研究組病人CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高，與以往相關研究相一致。此外，研究組腫瘤抑制因子（CD9、CD63）水平均明顯升高，而腫瘤促進分子CD151 及CD168 水平則明顯下降，與Martin 等［21］的研究結果吻合，進一步驗證了PD-1在治療PLC 的相關作用機理。晚期PLC 遠期生存率是臨床治療中最為重要的預后指標之一，治療后隨訪期研究組病人總生存率為47.37%，遠高于對照組的25.0%。Zhang 等［22］的研究也表示晚期肝細胞癌合并門靜脈血栓形成采用免疫檢查點抑制劑聯合TACE 治療的無進展生存率及總生存率更高；在安全性方面，研究組病人≥3 級毒副反應發生率略低于對照組。由此表明，提示TACE 聯合PD-1 治療晚期PLC 更有助于提高病人的機體免疫力，延長病人的生存時間，降低重度毒副反應發生情況，提升治療的安全性。本研究的不足：（1）由于病人數量有限樣本量較少導致研究結果的可靠性和普適性受到影響；（2）由于研究的時間范圍有限難以評估治療的遠期效果和生存率；（3）研究可能存在病人選擇的偏差，例如可能有部分病人具有較好的耐受性和預后導致結果的偏倚性。

綜上所述，TACE 聯合PD-1 治療晚期PLC 可降低機體腫瘤標志物水平、提升病人的免疫功能及近期療效，同時可延長病人遠期生存率，值得推廣。