硬化劑臨床應用研究進展*

洪 峻，趙志剛△

（1. 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100070； 2. 首都醫(yī)科大學藥學院，北京 100069）

硬化劑是一種腐蝕性化學制劑，與血管內皮接觸后可使細胞受損脫落，引起血液中的血小板和各種凝血因子在膠原組織中裸露聚集，并在凝血因子的作用下形成血栓，以達到治療靜脈曲張或血管畸形的目的。硬化療法自19 世紀發(fā)展至今經(jīng)歷了數(shù)次變革，主要分為液體硬化療法和泡沫硬化療法。ORBACH 在1944年提出使用泡沫的空氣阻塞技術；CABRERA 在1993年實現(xiàn)了以十四烷基硫酸鈉（STS）或聚多卡醇的泡沫治療靜脈曲張；TESSARI 在2000年提出“渦旋技術”，降低了微泡沫的制造成本［1］。泡沫硬化療法可使硬化劑與血管壁的接觸更充分、持久，療效較好；且較傳統(tǒng)的液體硬化劑，使用劑量更少，不良反應發(fā)生率更低［2-3］。在此總結硬化劑臨床應用的進展，為其臨床合理使用提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 已上市的硬化劑

檢索PubMed、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫及國家藥品監(jiān)督管理局、美國食品和藥物管理局、日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構、歐洲藥物管理局的官方網(wǎng)站自建庫起至2023年3月（下文檢索時間同）的相關文獻資料，總結國內外已上市的硬化劑及具有硬化治療適應證的藥物，詳見表1。根據(jù)作用機理可分為清潔劑類、化學性、滲透型3 類［4］。前兩類應用較多，其中魚肝油酸鈉、聚多卡醇、無水乙醇在我國較常見。滲透型中，高滲鹽水由于安全性問題已不再使用，高滲葡萄糖溶液在美國較常用［5］，Sclerodex 為二者的復合物，由于其鹽濃度低，故注射時引起的疼痛較輕，且發(fā)生皮膚壞死和潰瘍的風險較小。化學性硬化劑包括鉻酸甘油酯和無水乙醇［6］。鉻酸甘油酯與其他硬化劑相比硬化效力弱，主要用于小血管的硬化治療［7］；但由于其溶液黏稠、注射困難，具有高度致敏性，故可能導致劇痛。

表1 已上市的硬化劑及具有硬化治療適應證的藥物Tab.1 Sclerosants and drugs with indication for sclerotherapy that had been launched

該類藥使用中有較多注意事項，以最常見的清潔類硬化劑為例介紹如下：1）魚肝油酸鈉。上市時間較久，臨床應用較多［8］。但作為生物提取物，其成分變化較大，且溶液不穩(wěn)定，溢出血管外可發(fā)生皮膚壞死，并發(fā)生過敏反應。2）STS。其作用機制為刺激細胞組織產(chǎn)生炎性反應，包括血管痙攣和血小板聚集，從而形成靜脈血栓致使靜脈閉塞。但過多的STS會迅速被血流稀釋而失效，吸附于紅細胞，最終導致溶血。截至2023年3月27日，STS仍未在國內上市。3）聚多卡醇。其在我國常見的種類包括聚多卡醇和聚桂醇，聚多卡醇注射液主要有0.5%和1%的2 種規(guī)格，聚桂醇注射液僅有1%的規(guī)格，二者的適應證無差異。聚多卡醇血管內注射時無痛，過敏反應少見，不會產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，故發(fā)生色素沉著的可能性小；但可發(fā)生血管外壞死和潰瘍，通過調整濃度可降低該風險。4）乙醇胺油酸酯。其在美國較常見，主要用于治療食管靜脈曲張、靜脈曲張和先天性血管畸形等血管病變，且在治療反應性血管損傷方面具有潛力［9］。其治療食管靜脈曲張和單純性腎囊腫的療效與無水乙醇相當，安全性和耐受性均較高［10-11］。缺點為黏滯性高，注射困難，具有產(chǎn)生紅細胞溶血和血紅蛋白尿的傾向；大劑量使用可致腎功能衰竭；且其硬化效力相對其他硬化劑有不足。與氰基丙烯酸酯或乙醇胺聯(lián)用可降低靜脈曲張再出血的風險［12-13］。

2 硬化劑的臨床應用與循證評價

檢索UpToDate、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫查詢涉及硬化療法和硬化劑的相關指南及文獻，匯總其臨床應用情況，并對硬化療法進行循證評價。參考美國胸科醫(yī)師學會的指南評定方式，將推薦強度分為強推薦（記為1，患者獲益明顯高于風險及所承受負擔）和弱推薦（記為2，患者獲益與所承受風險和負擔尚需評估）；證據(jù)級別分為A 級（高質量，來自無重要局限的隨機對照試驗或觀察性研究的確定性證據(jù)），B 級［中等質量，來自有重要局限的隨機對照試驗（結果不一致或有方法學缺陷）或觀察性研究的確切證據(jù)］，C 級（低質量或極低質量，來自觀察性研究或病例分析的證據(jù)）［14］。詳見表2。

表2 硬化療法的臨床應用與循證評價Tab.2 Clinical application and evidence - based evaluation of sclerotherapy

硬化療法無需全身或局部麻醉，與手術相比，其花費時間少，且更經(jīng)濟，多數(shù)指南和協(xié)會已將其列為主要治療方案或術中的輔助手段［21］。

無水乙醇治療靜脈、動脈、淋巴管畸形與手術相比，操作簡單、安全，外形恢復好，無明顯瘢痕［22］。且無水乙醇是治療門靜脈栓塞和面、頸部靜脈畸形安全、有效的治療手段［23-25］。Meta 分析結果表明，無水乙醇和聚多卡醇治療靜脈畸形效果無統(tǒng)計學差異（P>0.05），二者聯(lián)用時療效更佳，且能降低不良反應發(fā)生率［26］。無水乙醇還可作為肥厚型梗阻性心肌病經(jīng)皮室間隔心肌消融術及心律不齊的消融劑，顯著減少心房顫動、房性心動過速的復發(fā)［27-28］。

聚桂醇屬新型清潔劑類血管硬化劑，于2008年作為國家專利新藥上市，其成分與德國Chemische Fabrik Kreussler ＆ Co.GmbH 生產(chǎn)的安束喜相同，均為聚多卡醇。由于良好的起泡性，與同等劑量的液體硬化劑相比，聚桂醇治療面積大、過敏反應發(fā)生率低，且具有麻醉作用，常見的不良反應為皮膚色素沉著［29-32］。可用于治療下肢靜脈曲張、兒童內痔、兒童化膿性肉芽腫等［33-35］。腮腺區(qū)解剖結構復雜，使用硬化劑進行血管畸形的治療可能引起組織創(chuàng)傷，但有遠期觀察研究表明，聚桂醇治療腮腺區(qū)、面神經(jīng)、肌肉組織均無明顯損傷［36］。此外，無水乙醇聯(lián)合聚桂醇治療頜面部靜脈畸形的有效率較高［37］。

STS 多用于治療硬化淺表性靜脈曲張及毛細血管擴張，也可用于血管瘤、化膿性肉芽腫、卡波西肉瘤、環(huán)狀淋巴管瘤、神經(jīng)節(jié)囊腫、腎小球瘤、毛囊炎等，但可能導致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應（發(fā)生率約為1.00%）［38-40］。在一項使用STS 治療647 例靜脈畸形患兒的研究中，37例（5.72%）發(fā)生了并發(fā)癥，其中包括過度腫脹11例，皮膚損傷9 例，感染、疼痛各2 例，運動或神經(jīng)損傷7 例及其他并發(fā)癥6 例［41］。與STS 比較，高滲葡萄糖溶液治療血管擴張的效果更佳，且不易發(fā)生色素沉著和血管內凝塊［42］。一項以硬化劑治療腎囊腫的報告顯示，無水乙醇組和STS組分別有28例（82.35%）、26例（76.47%）囊腫完全消融，3 例（8.82%）、6 例（17.65%）部分消融，3 例（8.82%）、2 例（5.88%）治療失敗，兩組均未發(fā)生嚴重并發(fā)癥［43］。Meta 分析顯示，STS 相較于聚桂醇對血管內皮的損傷程度更輕，安全性更好［44］。

3 硬化劑臨床試驗注冊及發(fā)展趨勢分析

在中國、歐盟及美國的臨床試驗登記網(wǎng)站查詢硬化劑、硬化療法相關內容，排除無關內容，共獲得107項硬化劑臨床試驗，主要涉及硬化劑輔助手術治療安全性的評估（39 項、36.45%），新型硬化劑的探索及原有硬化劑的安全性、有效性評估（61 項、57.01%），硬化劑的聯(lián)用效果評估（7項，6.54%）。

臨床試驗表明，聚桂醇泡沫硬化聯(lián)合平陽霉素、半導體激光、局部彈力繃帶加壓治療兒童大囊型淋巴管畸形，較單用平陽霉素效果更顯著，副作用發(fā)生率更低［45］。腔內激光聯(lián)合泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張作為一種新興術式，較傳統(tǒng)的手術方式操作更簡便，患者恢復更快，其最大的特點在于完全微創(chuàng)，多數(shù)患者可實現(xiàn)“零切口”治愈［46］；對局部靜脈曲張團較嚴重的患者采取分次治療，可有效保證中遠期療效，且花費較少、患者滿意度高；該術式還可有效減少術中出血量，縮短手術時間，降低并發(fā)癥發(fā)生率，促進患者恢復［47］。

臨床可用于硬化治療的藥物不僅限于硬化劑。如高滲鹽水和高滲葡萄糖溶液可使血管壁脫水作為硬化劑使用，但屬超藥品說明書用藥。平陽霉素是鏈霉素抗腫瘤藥物，在與腫瘤血管內皮接觸時能抑制DNA 的合成，促進腫瘤細胞的變性、壞死，故可作為溫和的血管硬化劑應用于臨床。碘化油可有效滲入各級血管分支水平的病灶，通過促進血栓形成和血管內皮損傷，從而增加其在局部的穩(wěn)定性，不易分散。Embosphere 微球是一種終末動脈栓塞劑，形態(tài)均勻、膨脹系數(shù)小、安全性高、栓塞效果持久［48］。其由丙烯酸聚合物微球和3%明膠制成，保存于氯化鈉溶液中。微粒球直徑范圍為40～1 200 μm，根據(jù)微粒球尺寸和裝量的不同分為不同規(guī)格。國內，Embosphere 微球用于治療栓塞血管、動靜脈畸形、血管增大型腫瘤；直徑大于500μm的微球還可用于治療有癥狀的子宮纖維瘤栓塞。

試驗表明，硬化劑聯(lián)用比單用療效更好。高滲葡萄糖溶液聯(lián)合聚多卡醇的效果優(yōu)于單用高滲葡萄糖溶液［49］。平陽霉素/ 博來霉素與碘化油結合可形成相應的碘化油乳液；與單用博來霉素比較，博來霉素碘化油乳液治療肝血管瘤費用更低、療效更好［50］。有研究表明，平陽霉素碘化油乳劑治療肝癌效果顯著、不良反應輕、創(chuàng)傷小［51］。Embosphere 微球聯(lián)合平陽霉素碘化油乳液用于肝動脈栓塞術治療肝血管瘤的近中期臨床療效顯著，且安全性好、不良反應輕［48］。超聲引導下平陽霉素聯(lián)合聚桂醇用于經(jīng)皮硬化治療囊性淋巴管畸形安全、有效，能減小病灶體積、緩解癥狀，不良反應輕、復發(fā)率低［45，52-53］，且藥物半衰期與單用聚多卡醇相同［54］。網(wǎng)狀Meta分析顯示，無水乙醇聯(lián)合聚桂醇治療頜面部靜脈畸形的有效率高于二者單用。

4 結語

硬化劑主要通過形成血栓或管壁纖維化的方式達到療效，血管硬化劑對靜脈曲張、內痔、血管畸形的治療較傳統(tǒng)的手術具有更好的有效性、安全性、經(jīng)濟性，可作為主要治療方案或術中的輔助手段。泡沫硬化療法療效、安全性均較好，已有逐步取代液體硬化療法的趨勢。臨床還可以通過高滲葡萄糖溶液、平陽霉素、碘化油乳液及硬化劑聯(lián)用的方式，為不同的診斷提供多樣的硬化治療方案。硬化劑種類雖多樣，但國內缺少相關指南，建議對硬化劑的種類及應用進行歸納和總結，從而更好地指導臨床實踐。