基于Beers 標(biāo)準(zhǔn)的某院高血壓并腦梗死老年患者潛在不適當(dāng)用藥分析*

宦 娣，葉根深，李佳會(huì)，劉忠明

（安徽省蚌埠市第一人民醫(yī)院，安徽蚌埠 233000）

《老年人多重用藥安全管理專家共識(shí)》［1］指出，多數(shù)老年患者同時(shí)患有2 種及以上疾病（如高血壓、腦梗死等），且慢性病患病率均呈逐年上升趨勢(shì)。高血壓是腦梗死最重要的危險(xiǎn)因素［2］，高血壓患者用藥方案復(fù)雜，存在潛在不適當(dāng)用藥（PIM）風(fēng)險(xiǎn)。老年患者PIM發(fā)生較普遍［3］，藥師有必要識(shí)別潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)或錯(cuò)誤，減少老年患者的藥源性損害［1］。藥師使用適宜的標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)篩查可降低老年住院患者PIM 發(fā)生率［4］。因國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)報(bào)道，本研究中采用臨床常用的老年患者潛在不適當(dāng)用藥Beers 標(biāo)準(zhǔn)（2019 版）［5］（以下簡(jiǎn)稱“Beers 標(biāo)準(zhǔn)”），回顧性分析高血壓并腦梗死患者PIM的發(fā)生情況，以期為今后臨床遴選適宜的用藥提供客觀依據(jù)，并為患者的用藥安全提供保障。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）調(diào)取2020年出院的入院診斷中有高血壓（病）及腦梗死且年齡≥65 歲（老年）病例的用藥醫(yī)囑。排除住院時(shí)間＜ 48 h；死亡；住院期間曾入住重癥監(jiān)護(hù)室或轉(zhuǎn)科；未應(yīng)用降壓藥或腦梗死治療用藥；用藥品種數(shù)＜ 5 種（中成藥、中草藥不計(jì)）；信息不完整；有精神障礙或意識(shí)障礙等的患者。使用Excel 軟件統(tǒng)計(jì)患者的基本信息，包括住院號(hào)、姓名、性別、年齡、臨床診斷、出入院時(shí)間、疾病診斷數(shù)、用藥品種數(shù)、治療藥物（不含出院帶藥）等。采用Beers標(biāo)準(zhǔn)分析其PIM 發(fā)生情況，評(píng)價(jià)其潛在用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料以病例數(shù)和構(gòu)成比（%）表示，行描述性統(tǒng)計(jì)。采用多因素Logistic 回歸法，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的患者性別、年齡、住院天數(shù)、患病種數(shù)、用藥種數(shù)為自變量，PIM 發(fā)生為因變量，分析患者PIM 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜ 0.05 為有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者基本情況

初步納入病例225 例，篩選后最終納入115 例。其中，男51例（44.35%），女64例（55.65%）；年齡65～91歲，平均（75.21±6.83）歲；住院時(shí)間2～30 d，平均（10.75±4.08）d；疾病診斷3～20種，平均（9.03±2.94）種；用藥品種數(shù)5～27種，平均（11.35±4.20）種。

2.2 PIM 發(fā)生數(shù)量及分布

115 例患者中有109 例（94.78%）發(fā)生PIM，其中發(fā)生1 種、2 種及≥3 種PIM 的分別有25 例（21.74%）、26 例（22.61%）、58 例（50.43%）。共發(fā)生PIM 334 例次。以使用老年患者應(yīng)慎用藥物的發(fā)生例次最高，其次為與藥物相關(guān)的PIM，詳見表1。

表1 PIM分布（n=334）Tab.1 Distribution of PIM（n=334）

2.3 PIM 涉及藥品

共涉及藥品34 種，其中PIM 發(fā)生頻次排名前10 的藥品見表2，基本符合患者的疾病等特點(diǎn)。其中最多見的藥品為阿司匹林腸溶片。

表2 PIM發(fā)生頻次排名前10的藥品（n=334）Tab.2 Top 10 drugs related to high frequency of PIM（n=334）

2.4 PIM 涉及疾病或癥狀

共發(fā)現(xiàn)涉及疾病或癥狀的PIM 21 例次，其中95.23%具有腎功能不全病史，詳見表3（NSAID 為非甾體抗炎藥，表4同；CCr為肌酐清除率）。

表3 PIM涉及疾病或癥狀（n=21）Tab.3 Diseases or symptoms involved in PIM（n=21）

表4 藥物相互作用類PIM分布（n=12）Tab.4 PIM distribution related to drug interactions（n=12）

共發(fā)生藥物相互作用類PIM 12 例次，主要涉及合并用藥為NSAID 與皮質(zhì)類固醇聯(lián)用，腎素- 血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑（2 種）聯(lián)用或其與保鉀利尿劑（如氨苯蝶啶）聯(lián)用，詳見表4。其中，RAS 抑制劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等。

2.5 PIM 發(fā)生的多因素分析

前期以相應(yīng)患者發(fā)生PIM為因變量，經(jīng)單因素分析得5 個(gè)變量有顯著差異（P＜0.05），納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，僅用藥種類> 9 種是患者PIM 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），詳見表5（-為參照）。

表5 PIM 發(fā)生的多因素Logistic回歸分析Tab.5 Multivariate Logistic regression analysis of PIM

3 討論

3.1 抗血小板和抗凝藥物的PIM

3.1.1 阿司匹林腸溶片

阿司匹林腸溶片是PIM 發(fā)生頻次最高的藥物。《阿司匹林在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用：中國(guó)專家共識(shí)（2016）》指出，小劑量阿司匹林可用于血壓控制在150/90 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）以下且伴有2項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素者的一級(jí)預(yù)防［6］，年齡>70歲的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）一級(jí)預(yù)防不推薦使用阿司匹林［7-8］，Beers標(biāo)準(zhǔn)與該共識(shí)意見一致。

血壓升高主要與環(huán)氧合酶2（COX - 2）的抑制有關(guān)，而小劑量阿司匹林主要抑制環(huán)氧合酶1（COX-1），本次調(diào)查研究群體為高血壓并腦梗死老年患者，使用阿司匹林的情形均屬二級(jí)預(yù)防［9］。國(guó)內(nèi)外指南及研究推薦盡早將阿司匹林用于急性心血管疾病的二級(jí)預(yù)防，并在能耐受的情況下長(zhǎng)期使用［6，10-12］。然而藥師對(duì)阿司匹林的關(guān)注主要在給藥劑量和聯(lián)合用藥方面，對(duì)ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估常存在不足，導(dǎo)致未根據(jù)患者年齡評(píng)估阿司匹林用于ASCVD一級(jí)預(yù)防或二級(jí)預(yù)防的適宜性。

3.1.2 氯吡格雷

阿司匹林、氯吡格雷單聯(lián)或雙聯(lián)抗血小板聚集治療是預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和腦卒中的基礎(chǔ)用藥［13-14］。Beers標(biāo)準(zhǔn)中未收錄氯吡格雷。《中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)（2017年版）》［15］指出，氯吡格雷有血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的用藥風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可降低卒中風(fēng)險(xiǎn)［16］，但患者用藥后消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高。《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)（2012 更新版）》指出，65 歲以上、合用華法林、合用NSAID 或糖皮質(zhì)激素是消化道出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素，應(yīng)減少不同抗血小板藥物之間及抗血小板藥物與抗凝藥物的聯(lián)用［17］。

既往類似疾病使用阿司匹林腸溶片或（硫酸氫）氯吡格雷片時(shí)，只要無明顯使用禁忌，藥師均認(rèn)為藥物遴選適宜，治療方案可行，而未進(jìn)一步深究藥物使用背景。因此，藥師有必要加強(qiáng)對(duì)個(gè)體化用藥的監(jiān)測(cè)。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，臨床可通過研究代謝通道和基因型對(duì)氯吡格雷的影響，并據(jù)此結(jié)果開展個(gè)體化治療，更好地發(fā)揮藥物的治療作用。

3.1.3 其他抗血小板或抗凝藥物

Beers 標(biāo)準(zhǔn)未提及雙嘧達(dá)莫靜脈劑型，而銀杏達(dá)莫注射液（含雙嘧達(dá)莫）在我院應(yīng)用廣泛。既往的合理用藥點(diǎn)評(píng)中，藥師多關(guān)注其溶劑用量，今后將更多關(guān)注其與其他抗血小板藥物聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)，藥學(xué)監(jiān)護(hù)也將關(guān)注使用后是否出現(xiàn)直立性低血壓。這也提示藥師，點(diǎn)評(píng)時(shí)需要關(guān)注中成藥與其他藥物的相互作用，如銀杏制劑抑制血小板聚集有增強(qiáng)抗凝的作用，不宜與華法林聯(lián)用，含丹參成分的制劑也不宜與華法林聯(lián)用［18］。

3.2 NSAID 的PIM

NSAID 可使高血壓患者的血壓升高，引起心力衰竭、心房顫動(dòng)、卒中等心血管不良事件［19］。高血壓患者若必須使用NSAID，不應(yīng)將RAS 抑制劑作為首選，且用藥過程中還需監(jiān)測(cè)腎功能。老年患者多有慢性疼痛［20］，常使用布洛芬緩釋膠囊或塞來昔布等緩解，若再聯(lián)用糖皮質(zhì)激素和NSAID 會(huì)增加胃腸道出血的概率，故應(yīng)避免上述藥物聯(lián)用［21］。

3.3 質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的PIM

老年人長(zhǎng)期使用PPI 會(huì)導(dǎo)致骨折等疾病風(fēng)險(xiǎn)增加［22-23］。PPI 作為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的藥物，療程一般不應(yīng)超過1 周［24］。且奧美拉唑與氯吡格雷同時(shí)使用會(huì)影響后者的抗血小板聚集療效。我院奧美拉唑PIM發(fā)生頻次高于其他PPI（泮托拉唑、蘭索拉唑及雷貝拉唑），不排除因?yàn)槲以嚎赡艽嬖趭W美拉唑與氯吡格雷同時(shí)使用的用藥不適宜現(xiàn)象。但Beers 標(biāo)準(zhǔn)藥物相互作用中無此內(nèi)容，這也提示藥師開展藥學(xué)工作時(shí)需納入多種循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。奧美拉唑已納入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)公布的《第二批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》中，隨著PPI納入醫(yī)院專項(xiàng)管理，奧美拉唑的使用規(guī)范性將有所改善。

3.4 利尿劑的PIM

PIM 發(fā)生頻次排名前10 的藥物以利尿劑最多，這與其常用于高血壓（單用或聯(lián)合治療）有關(guān)。呋塞米、螺內(nèi)酯可能加劇或?qū)е碌外c血癥［25］。60 歲以上老年人低鈉血癥發(fā)生率高于中青年，建議評(píng)估后用藥。螺內(nèi)酯有排鈉保鉀作用，CCr ＜ 30 min/ mL 時(shí)會(huì)增加腎損害風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用。對(duì)于使用利尿劑的患者，有必要結(jié)合電解質(zhì)指標(biāo)及CCr進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.5 其他藥物的PIM

甲氧氯普胺可能引發(fā)錐體外系反應(yīng)，老年患者僅限于有胃痙攣時(shí)使用［26］；Beers 標(biāo)準(zhǔn)中僅有西咪替丁在CCr 閾值＜ 50 mL/ min 時(shí)有提及。藥師在臨床工作中，應(yīng)關(guān)注老年患者使用甲氧氯普胺的適應(yīng)證及使用西咪替丁后的腎功能。

中國(guó)老年人多有睡眠障礙［27］，睡眠障礙可能與卒中相關(guān)［28］。苯二氮類的艾司唑侖，其PIM 檢出頻率排名前10。事實(shí)上，因苯二氮類可能顯著損害老年患者的認(rèn)知功能，增加其發(fā)生跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)提倡使用新型非苯二氮類藥物間歇治療［29-30］。此外，藥師既往認(rèn)為，高血壓并腦梗死患者使用鎮(zhèn)靜催眠藥有指征，只要用法用量療程適宜即為可行，但未強(qiáng)調(diào)優(yōu)先使用品種，需加強(qiáng)關(guān)注。

本調(diào)查中值得分析的藥物及用藥情形還有地高辛用于心力衰竭或心房顫動(dòng)患者，由于地高辛安全窗窄，可能會(huì)增加這兩類患者的病死率。Beers標(biāo)準(zhǔn)建議，地高辛應(yīng)避免作為心力衰竭和心房顫動(dòng)患者的一線治療藥物，如需使用，劑量應(yīng)不超過0.125 mg/d。本調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)地高辛PIM 4 例次，均為用于心房顫動(dòng)或心力衰竭，但劑量未超標(biāo)。但我院現(xiàn)有地高辛及市售該藥規(guī)格為0.25 mg，故需分劈使用，可能造成劑量不均勻，份數(shù)過多時(shí)難以保證藥品存儲(chǔ)過程中的質(zhì)量［31］。我院中心藥房口服藥為統(tǒng)一擺放，地高辛也是一次分劈多片，故認(rèn)為有必要管理地高辛的拆零時(shí)間及切片的同質(zhì)性。去乙酰毛花苷、呋塞米、螺內(nèi)酯、他汀類藥物等也可能影響地高辛濃度［32］。對(duì)這些潛在藥物相互作用也應(yīng)關(guān)注。

3.6 發(fā)生PIM 的多因素分析

有研究顯示，年齡及疾病種類數(shù)是老年患者PIM的危險(xiǎn)因素，PIM發(fā)生增加率與疾病種類比約為1.3∶1。多因素Logistic 分析結(jié)果顯示，僅用藥品種數(shù)> 9 種是發(fā)生PIM 的危險(xiǎn)因素，與既往研究中危險(xiǎn)因素包括男性、年齡>80 歲、疾病種數(shù)>5 種略有不同［22］。這可能與對(duì)入選患者病種的限定有關(guān)。

本調(diào)查中，納入患者PIM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，所得數(shù)據(jù)略高于既往報(bào)道［33-34］，這與納入患者同時(shí)患高血壓和腦梗死，用藥方案大多復(fù)雜有關(guān)。但發(fā)生頻次排前10的藥物均符合疾病治療學(xué)，翻看過去2年合理用藥點(diǎn)評(píng)記錄，除銀杏達(dá)莫溶劑量使用不適宜，以及ACEI 與ARB聯(lián)用外，未發(fā)現(xiàn)納入患者存在其他不合理用藥情況。因此，使用Beers 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)高血壓并腦梗死老年患者的用藥適宜性有一定意義。然而，PIM 評(píng)價(jià)僅為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)，仍需結(jié)合藥品說明書、疾病治療指南、藥物指導(dǎo)原則等判斷。此外，Beers 標(biāo)準(zhǔn)未能涵蓋我國(guó)常用藥物，如氯吡格雷、活血化瘀類中藥注射液、華法林等，未根據(jù)Beers 評(píng)價(jià)結(jié)果回顧性統(tǒng)計(jì)分析不良反應(yīng)發(fā)生情況，是本調(diào)查的不足之處。

藥師根據(jù)疾病治療指南與Beers 標(biāo)準(zhǔn)衡量藥物治療方案的利弊，控制或減少影響老年住院患者發(fā)生PIM的因素，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化藥物治療方案。可考慮在現(xiàn)有電子病例系統(tǒng)中嵌入老年患者不適當(dāng)用藥的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并在醫(yī)師開具醫(yī)囑時(shí)給予提示，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者自身情況決定是否使用。建議同時(shí)使用用藥風(fēng)險(xiǎn)提示與合理用藥警示，同時(shí)，藥師應(yīng)對(duì)臨床醫(yī)師開展PIM 風(fēng)險(xiǎn)防范的用藥教育，多管齊下防范用藥風(fēng)險(xiǎn)。在此過程中，藥師應(yīng)發(fā)揮藥學(xué)專長(zhǎng)，加強(qiáng)個(gè)體化用藥管理，加強(qiáng)慢性病管理，不斷改進(jìn)與老年患者聯(lián)合用藥有關(guān)的管理模式，及時(shí)干預(yù)臨床用藥，保障患者用藥安全。