仿制與原研注射用頭孢呋辛鈉治療兒童支氣管肺炎療效、安全性及經濟性比較*

李明芳，李承鋮，趙營莉，單 亮，左東澤，劉建軍△

（1. 安徽省合肥市第二人民醫院·安徽醫科大學附屬合肥醫院，安徽合肥 230011； 2. 安徽省合肥市蜀山區疾病預防控制中心，安徽合肥 230031）

支氣管肺炎是常見兒童呼吸道感染性疾病，頭孢呋辛為指南推薦的初始經驗性抗菌治療藥物之一［1］。頭孢呋辛屬第2 代頭孢菌素類，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有效，且對兒童的腎毒性比第1 代頭孢菌素類低，為兒科常用藥物。近年來，我國實行的藥品集中帶量采購（簡稱藥品集采）等政策促進了仿制藥的應用［2］。目前，合肥市第二人民醫院（下文以“我院”代稱）同時使用注射用頭孢呋辛的原研藥與仿制藥，但缺乏二者用于兒童患者有效性、安全性、經濟性比較的資料。為此，本研究中比較了其原研藥與仿制藥治療支氣管肺炎患兒的療效、安全性及經濟性，以進一步促進該藥在臨床的合理使用。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料選取與分組

納入標準：確診支氣管肺炎；年齡（具體不詳，因信息采集科室為兒科，故均小于15歲）、性別不限；使用仿制或原研注射用頭孢呋辛鈉治療。

排除標準：同時使用原研藥與仿制藥；臨時醫囑；合并使用其他抗菌藥物；有基礎疾病或免疫缺陷；相關信息不完整。

資料來源與分組：調取2019年1月至2022年12月我院醫院信息系統電子檔案數據庫中的支氣管肺炎患兒資料，按用藥的不同分為仿制組與原研組。因本研究不干涉醫師臨床決策，不涉及患兒信息和隱私，故免于醫學倫理審批。

1.2 治療方法

仿制組患兒予（仿制）注射用頭孢呋辛鈉（商品名新福欣，廣州白云山天心制藥股份有限公司，國藥準字H10940187，規格為每瓶0.75 g，單價為8.5元），原研組患兒予（原研）注射用頭孢呋辛鈉（商品名明可欣，Esseti Farmaceutici S.r.l.，國藥準字HJ20160013，規格為每瓶1.5 g，單價為40.23 元），給藥劑量均為60 mg/（kg·d），每8 h 1次，靜脈滴注，最高日劑量不超過3 g。

1.3 觀察指標

基本信息及臨床資料：分別采集患兒的住院號、性別、年齡、感染相關用藥、使用注射用頭孢呋辛鈉起止時間、用法用量，用藥前及停藥前的感染相關指標（體溫、影像學狀況及血常規、C反應蛋白、降鈣素原），肝功能相關指標（轉氨酶、膽紅素），腎功能相關指標（肌酐、尿素氮），感染菌種及細菌清除情況。

療效評估［3］：1）臨床療效。痊愈，癥狀、體征、實驗室檢查和細菌學檢查指標均恢復正常；顯效，病情明顯好轉，4 項指標中有1 項未完全恢復正常；進步，用藥后病情有所好轉，但不明顯；無效，用藥72 h 后病情無明顯好轉，或加重。有效=痊愈+顯效。2）細菌學療效。分為細菌清除、持續存在、細菌交替、無法評估［4］。

安全性評估：統計兩組患兒用藥發生的不良反應，并進行比較。

經濟性評估：患兒的住院成本主要包括床位費、化驗檢查費、藥物治療費、護理費，進行藥物經濟學評價時不同患兒僅藥物治療費變動較大，且除抗菌藥物外，其他輔助用藥費用無顯著差異，因此主要按注射用頭孢呋辛鈉統計藥物治療費并進行評估。

1.4 統計學處理

計量資料符合正態分布且方差齊時以X±s表示，行t檢驗；不符合正態分布時以M（P25，P75）表示，行秩和檢驗。計數資料以頻數和百分率表示，行χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

應用R語言和Graphpad Prism 8.0軟件進行統計分析和作圖［5-6］。首先比較分析兩組患兒的基本信息，若差異無統計學意義（P>0.05），則可直接分析療效和安全性；反之，則需先利用MatchIt工具包采用傾向評分匹配法（PSM），設置卡鉗值為0.05，按1∶2 作最鄰近匹配平衡兩組患兒資料，匹配后再分析。

2 結果

2.1 患兒納入與匹配

初步納入患兒492 例，篩選后共納入347 例，其中仿制組104 例，原研組243 例。匹配前兩組患兒基本信息見表1，可見，兩組患兒性別、病原菌均衡性較好。年齡均衡性較差，故進一步對年齡分布繪制小提琴圖，見圖1 A。匹配后（原研組為208 例）兩組患兒一般資料見表2，年齡分布小提琴圖見圖1 B。兩組患兒用藥時間均為7 d，單次用藥均不超過1支。

圖1 兩組患兒年齡分布小提琴圖A.Before matching B.After matchingFig.1 Violin plot of age distribution in the two groups

表1 匹配前兩組患兒基本信息比較Tab.1 Comparison of basic information between the two groups before matching

表2 匹配后兩組患兒基本信息比較Tab.2 Comparison of basic information between the two groups after matching

2.2 療效評估

兩組的療效差異無統計學意義（P>0.05），詳見表3。即仿制藥與原研藥的療效具有臨床一致性。

表3 匹配后兩組患兒療效比較Tab.3 Comparison of efficacy between the two groups after matching

2.3 安全性評估

兩組各不良反應發生率及總發生率均相當（P>0.05），詳見表4。且患兒治療期間均未發生嚴重不良反應。

表4 匹配后兩組安全性比較［例（%）］Tab.4 Comparison of safety between the two groups after matching［case（%）］

2.4 成本-效果分析

由匹配后兩組患兒用藥情況（按每次用藥1 瓶計）及藥品信息計算可知，仿制組與原研組用藥7 d 的成本（C）分別為178.50元和844.83元，結合表3中兩組有效率（E）再次計算，得仿制組C/E為2.26，大幅低于原研組的11.41。考慮到原研藥單支劑量為仿制藥的2倍，且實際上按仿制藥單支藥量已足夠，現對原研組按單支0.75 g 劑量進行校正，校正后成本為422.42 元，C/E為5.71，均仍大幅高于仿制組。

3 討論

對于仿制和原研注射用頭孢呋辛鈉用于患兒的安全性和有效性是否一致，目前仍缺乏循證醫學證據。兒童處于生長發育期的特殊性決定了將其納入藥品上市前臨床試驗的難度［7］。我國2020年發布的《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》［8］指出，從我國兒科臨床實際出發，利用真實世界證據評價兒童藥物的有效性和安全性為可行策略。在兩組患者基線特征不平衡時，還可使用PSM 法進行匹配，以減少偏差和混雜變量的干擾［9-10］，從而使結果更合理。

目前對仿制與原研注射用頭孢呋辛鈉的比較研究，納入的多為成年患者。何芳玲等［11］的研究顯示，兩藥治療妊娠合并細菌感染的療效與安全性無顯著差異。姜春梅等［12］的研究中，兩藥治療成人下呼吸道感染的臨床療效及細菌學療效均無顯著差異，與本研究結果基本一致；但仿制藥在藥物經濟學方面更具優勢。本研究中患兒臨床有效率、細菌清除率（按可評估病例數計算得到）均高于國外文獻報道［13］，這可能與本研究中納入患兒均為輕癥有關，輕癥較多的原因則包括患兒生活環境較好，家長就醫意識較強，以及我院交通便利，就診方便，患兒一旦出現呼吸道癥狀可早期得到及時治療，避免進一步發展為重癥。

兩組不良反應發生率無顯著差異。肝功能異常發生率與藥品說明書標示一致，而腎功能異常及皮膚、胃腸道反應的發生率均高于藥品說明書標示，可能與患者群體不同有關（藥品說明書多僅針對成年患者）。

本院同時在用注射用頭孢呋辛鈉的原研藥與仿制藥，且仿制組的成本-效果比大幅低于原研藥，對于低體質量患兒，每次藥物使用量也低，使用每瓶0.75 g 規格藥品已足夠，使用每瓶1.5 g 的藥品可能會造成不必要的浪費，同時用藥成本也相應增加。此外，我院抗菌藥物使用強度是按領藥量計算（單次劑量不足最小規格時也需按最小規格計算），故優選低規格的藥品還有利于降低科室抗菌藥物使用強度。

但本研究也存在一定局限性，如患兒樣本量有限，且均為單中心。后續將與其他大型三級甲等醫院的臨床藥師合作，納入多中心大樣本量研究，以獲得更有說服力的一致性評價結果。