仿制與原研注射用頭孢曲松鈉治療社區獲得性肺炎患兒藥物經濟學比較*

李雨萱，尹東鋒，李 倩

（1. 石河子大學藥學院，新疆石河子 832003； 2. 中國人民解放軍新疆軍區總醫院，新疆烏魯木齊 832002）

肺炎是我國5歲以下兒童的主要致死疾病，且絕大多數兒童肺炎為社區獲得性肺炎（CAP），其主要的病原譜包括細菌、病毒和非典型微生物。頭孢曲松為第3 代半合成頭孢菌素類抗菌藥物，為國家第5輪國家組織藥品集中帶量采購目錄中的抗菌藥物（注射用頭孢曲松鈉），其屬β-內酰胺類，能有效覆蓋革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及部分厭氧菌，在兒童CAP 的經驗治療及病原學治療中均有重要作用。近年來，關于兒童CAP 的藥物經濟學數據資料較多，但大部分研究的樣本量相對較小，欠系統化。臨床目前主要使用抗菌藥物治療CAP 患兒，但大量使用可能存在藥物耐藥性及成本增高等問題［1］。同時，經驗性的抗菌藥物治療選擇是否恰當還與患兒的治療療程、預后和費用直接相關。為此，本研究中以成本-效果分析法為基礎，從有效性、安全性與經濟性3個角度比較仿制與原研注射用頭孢曲松鈉治療CAP患兒的效果，以助力臨床選擇更具經濟學優勢的治療方案，在提高住院治療療效的同時，合理控制藥品費用增長，從而減輕患兒家庭的醫療經濟負擔，并為真實世界中2種制劑的差異研究提供數據支持。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡3 個月至14 歲；符合《兒童社區獲得性肺炎診療規范（2019年版）》CAP 診斷標準，并經影像學與實驗室檢查確診［2-4］；臨床資料完整。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患兒家屬簽署知情同意書。

排除標準：對β -內酰胺類藥物過敏；符合兒童重度CAP 治療標準中的任意一項，如一般情況差、有意識障礙、間歇性呼吸暫停、超高熱持續超過5 d、胸腔積液、肺不張、肺壞死及有肺外并發癥等；住院前有心、肝及腎等重要臟器功能不全；合并其他嚴重疾病或免疫系統疾病；使用注射用頭孢曲松鈉不滿3 d；合用其他注射用抗菌藥物；家屬或患兒依從性差、主動要求出院中止治療。

病例選擇與分組：選取新疆軍區總醫院兒科住院部2020年1月至2022年8月收治的非重癥CAP［3 個月至3 歲（不含）：腋溫＜ 38.5 ℃、呼吸增快，但呼吸頻率＜70 次/min，正常進食；3～14歲：腋溫＜38.5 ℃、呼吸增快，但呼吸頻率＜ 50 次/ min、無脫水征象］，且使用注射用頭孢曲松鈉的患兒292 例，按用藥的不同分為A 組（140 例）和B 組（152 例）。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups

1.2 方法

A組患兒予（仿制）注射用頭孢曲松鈉（成都倍特藥業有限公司，國藥準字H20023527，規格為每支1.0 g，單價為每支4.98 元），B 組患兒予（原研）注射用頭孢曲松鈉（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10983036，規格為每支1.0 g，單價為每支51.98 元）。兩組患兒的劑量均為20～80 mg/（kg·d），靜脈滴注，每日1次。

1.3 調查內容

從醫院電子病歷系統調取患兒病歷，采集患兒的性別、年齡、體質量等基本信息，以及住院天數、用藥療程、用藥情況（生產廠家與劑量）、患兒病程等臨床信息。與治療疾病相關的直接醫療成本，包括一般治療成本（護理費+ 診療費）、藥物成本、檢查成本（檢查費用+ 檢驗費用）、住院成本（床位費+ 陪護費+ 其他費用），總成本為以上各項成本之和。用藥前后臨床癥狀和體征改善情況，包括患兒體溫、咳嗽咳痰及肺部濕羅音的好轉時間等。炎性指標，包括降鈣素原（PCT）、白細胞介素6（IL - 6）、白細胞計數（WBC）、C反應蛋白（CRP）與中性粒細胞百分比（NEUT%）等的水平。

療效判定：根據臨床癥狀、體征、實驗室檢查或胸部X 線攝片檢查結果評定，痊愈為4 個指標均恢復正常，顯效為病情有好轉但其中1個指標未恢復正常，好轉為2個指標未恢復正常或1 個指標仍稍重，無效為4 項指標檢查結果均無變化（或加重）［5-7］。有效= 痊愈+顯效。

安全性：觀察患兒使用注射用頭孢曲松鈉時藥品不良反應的發生情況。

經濟性：采用成本-效果比（C/E）分析，C=（C1×E1+C2×E2+C3×E3+C4×E4），其中，C1-C4分別為痊愈、顯效、好轉、無效的成本，E1-E4分別為痊愈率、顯效率、好轉率、無效率。采用增量成本-效果比（ICER），范圍設定為有效率的95%置信區間（CI），直接治療成本的上限和下限采用成本±10%計算［8］。考慮到藥價變動的可能，假設治療有效率不變，將敏感因素總成本C分別減少10%作為CⅠ；考慮到抗菌藥物的多次使用會導致病原菌耐藥性的增加，治療有效率也有降低可能，故假設總成本不變，以有效率95%CI下限作為EⅠ，進行單因素敏感性分析。ICER =（CB組-CA組）/（EB組-EA組）=ΔC/ΔE［9］。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0 統計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

兩組患兒的平均療程及咳嗽、咳痰和肺部濕羅音好轉時間相當（P>0.05）；A 組患兒體溫好轉時間顯著長于B 組（P＜ 0.05）。詳見表2。兩組還出現了氣促、胸悶病例，因樣本量過小（＜5例），故未納入統計。兩組患兒各炎性因子轉歸時間及有效率均相當（P>0.05）。詳見表3、表4。

表2 兩組患兒療程與臨床癥狀體征好轉時間比較（±s，d）Tab.2 Comparison of the course of treatment and the time to clinical symptoms and sign improvement between the two groups（±s，d）

表2 兩組患兒療程與臨床癥狀體征好轉時間比較（±s，d）Tab.2 Comparison of the course of treatment and the time to clinical symptoms and sign improvement between the two groups（±s，d）

肺部濕羅音好轉4.68±1.13 4.57±1.06 0.85 0.400組別A組（n=140）B組（n=152）t值P值療程6.65±1.35 6.83±1.01-1.32 0.183體溫好轉2.83±0.86 2.39±0.62 3.09＜0.05咳嗽、咳痰好轉5.79±1.27 5.63±1.12 1.08 0.280

表3 兩組患兒炎性指標轉歸時間比較（±s，d）Tab.3 Comparison of time to recovery of inflammatory indicators between the two groups（±s，d）

表3 兩組患兒炎性指標轉歸時間比較（±s，d）Tab.3 Comparison of time to recovery of inflammatory indicators between the two groups（±s，d）

組別A組（n=140）B組（n=152）t值P值IL-6 4.79±1.10 4.62±0.73 0.56 0.577 WBC 4.23±1.26 4.00±0.99 1.06 0.286 CRP 4.64±1.17 4.57±0.78 0.35 0.724 NEUT%4.38±1.16 4.50±1.06-0.77 0.439 PCT 5.59±1.06 5.51±1.22 0.52 0.600

表4 兩組患兒臨床療效比較［例（%）］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

2.2 安全性

A 組患兒中出現腹瀉1 例，上眼瞼水腫1 例，皮疹/丘疹6 例，B 組患兒中出現皮疹1 例，粒細胞減少1 例，A 組不良反應發生率顯著高于B 組（5.71%比1.32%，P＜0.05）。

2.3 經濟性

A 組一般治療成本、藥物成本、檢查成本及總成本均顯著低于B 組（P＜0.01），但兩組的住院成本相當（P> 0.05），詳見表5。成本- 效果及敏感性分析結果一致，詳見表6 至表8。可見，選擇A 組方案仍具有經濟性。

表5 兩組患兒的治療成本比較（±s，元）Tab.5 Comparison of treatment costs between the two groups（±s，CNY）

表5 兩組患兒的治療成本比較（±s，元）Tab.5 Comparison of treatment costs between the two groups（±s，CNY）

組別A組（n=140）B組（n=152）t值P值一般治療成本634.78±226.32 725.26±239.72 3.313＜0.001藥物成本929.02±524.67 1 596.69±627.95 9.814＜0.001住院成本402.75±154.36 433.81±142.36 1.788 0.075檢查成本402.75±154.36 433.81±142.36 6.134＜0.001總成本3 476.84±968.44 4 575.12±987.41 9.591＜0.001

表6 兩組成本-效果分析Tab.6 Cost - effectiveness analysis of different treatment regimens in the two groups

表7 兩組敏感性分析（總成本減少）Tab.7 Sensitivity analysis of different treatment regimens in the two groups（decrease of total costs）

表8 兩組敏感性分析（有效率減少）Tab.8 Sensitivity analysis of different treatment regimens in the two groups（decrease of effective rate）

3 討論

近年來，國家為解決老百姓“看病貴、看病難”等問題，實施改進了一系列措施，2018年12月，我國在“4+7”試點地區啟動帶量采購工作，隨后全面試點省級帶量采購，至今已連續開展8 批帶量采購，藥品價格平均降幅超50%。在國家醫療保障局和相關部門的共同推動下，帶量采購逐步實現常態化、制度化［10］，并對社會及醫藥領域產生了深遠的影響。我國通過一致性評價的仿制藥（簡稱過評仿制藥）在政策影響下逐漸在臨床用藥中占據主導地位［11］。

然而，雖然過評仿制藥在我國藥品市場的銷售份額已超過了90%，但公眾與醫師對仿制藥的使用仍有顧慮。國外亦是如此，日本有17.2%的醫師和37.2%的患者不愿意使用抗菌藥物仿制藥，原因主要為擔憂其與原研藥在療效和安全性方面的差異，如仿制的萬古霉素和替考拉寧注射劑在實際治療中抗菌活性較其原研產品分別低14.6%和17.3%［12］。因此，保證仿制藥與原研制劑在治療中具有相同的有效性和安全性是仿制藥在進行一致性評價時應重點解決的問題［13］。加強帶量采購品種的臨床應用分析、評價工作仍是目前各醫療機構需要關注的重點問題［14］。

隨著醫療衛生事業的發展，藥品費用方面存在的問題也同時受到公眾和國家層面的重點關注，2019年出臺的《中國藥物經濟學評價指南2019》首次提出，藥品價格與醫療服務和保險同等重要［14］。在疾病治療用藥過程中，若藥物療效相近，藥物的經濟性則是患者與醫師共同關注的重點，找到成本和效果俱佳的治療藥物，在提高臨床療效、減輕患兒醫療費用的同時，還能加速醫藥衛生資源的配置，助力醫藥衛生事業的進步［15］。本研究中采用成本-效果分析法，旨在保證臨床療效的前提下，降低藥品費用，節約治療成本，兼顧用藥的合理與安全經濟，從而優化臨床治療方案，減少部分藥源性疾病和藥品不良反應的發生，并且緩解我國醫療衛生體系的用藥供需矛盾［16］。

本研究中，兩組不良反應發生率、臨床體征中體溫好轉時間與總成本比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但炎性指標轉歸時間與總有效率比較，差異無統計學意義。導致體溫好轉時間與不良反應發生率出現顯著差異的原因可能如下：1）藥物結晶條件的不同可能會形成多晶型，不同晶型藥物的穩定性、溶解度、溶出速率、吸收與生物利用度會存在較大差異。2）生產中或反應中混入的有關物質會降低藥物療效，影響藥物穩定性，進入人體內還會產生其他副作用。3）患者自身的生理和病理狀況使得藥物的臨床療效存在一定差異，甚至同一患者在不同時間使用同一種藥物，療效可能也會出現差異［17］。由于間接成本（如人員誤工費、往返路費、伙食費與住宿費等）在資料統計中較難獲得，因此本研究的治療費用選擇直接醫療成本。增量- 成本分析顯示，A 組的經濟學優勢更高，敏感性分析與增量成本分析結果一致，且較B組成本更低。可見，仿制注射用頭孢曲松鈉治療兒童CAP 的成本- 效果優于原研藥。本研究的局限性主要為僅納入1家醫院的CAP患兒，缺乏大樣本、多中心的對照試驗，且在國家集采的背景下，回顧性分析時所計算的價格為當年藥品的中標價格，如果不同年份的中標情況、價格不同，對得到的成本結果會有較大影響。上述原因會影響結果的準確性與可靠性，后續可能還需更多的對照試驗或薈萃分析進行進一步驗證。

綜上所述，治療兒童CAP 時，仿制注射用頭孢曲松鈉較原研藥更具經濟學優勢。

利益沖突：所有作者均聲明無利益沖突。