某院老年2 型糖尿病患者潛在不適當用藥分析*

錢 文，張 蓉，姜麗麗，邵明莉，王 靜，李小東

（蚌埠醫學院直屬淮北人民醫院·安徽省淮北市人民醫院，安徽淮北 235000）

老年人常有多種慢性病共存，需同時使用多種藥物治療［1-2］。多重用藥可能導致藥物相互作用及藥品不良反應（ADR）的發生，而潛在不適當用藥（PIM）是其主要危險因素［3］。出院帶藥是臨床治療的延續，出院后用藥中易出現ADR，因此需重點關注老年人出院帶藥PIM。《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017年版）》［4］（簡稱中國標準）和美國老年醫學會老年人潛在不適當用藥Beers 標準（2019 更新版）［5］（簡稱Beers 標準）可用于評價PIM。本研究中分別以上述2 個標準調查分析我院內分泌科老年T2DM 患者的出院帶藥醫囑，并對可能出現的ADR 進行追蹤評價，以促進臨床合理安全用藥。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用我院電子病歷系統調取2021年7月1 日至2022年3月31 日內分泌科出院的住院時間≥3 d 的老年（≥65歲）T2DM 患者的電子病歷（出院記錄中需有詳細出院帶藥醫囑記錄）；排除其中重復入院的患者。

1.2 方法

應用Excel軟件提取納入患者的基本信息（住院號、姓名、性別、年齡、入院時間、出院時間、入院診斷、出院診斷）和出院帶藥醫囑；檢查出院醫囑中是否使用了中國標準中2 類PIM 列表（老年患者PIM 及其疾病狀態下PIM 判斷標準）中的藥物，以及是否使用了Beers標準中5 類PIM 列表［老年患者PIM、慎用PIM、藥物- 疾病或藥物-綜合征相互作用（簡稱疾病狀態）PIM、藥物相互作用PIM，以及基于腎功能的PIM］中的藥物，醫囑中藥品分別符合上述標準PIM 列表中的任意1 條即記為發生PIM 1例次，統計總例次。對發生PIM的患者隨訪6個月，制訂ADR 追蹤計劃表，包含患者基本信息、出院帶藥內容、PIM 明細。重點隨訪中國標準中警示級別為A 級、Beers 標準中建議強度為“強”的PIM 患者，每周電話隨訪1次，同時建議患者每2周/每月門診隨訪，定期監測PIM 相關檢驗指標。并依據我國ADR 監測中心所用標準化評價方法［6］進行ADR關聯性評價。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0 統計學軟件分析。計量資料以±s表示；計數資料以例（或例次）表示，行χ2檢驗；以是否發生PIM 為因變量進行Logistic 回歸分析。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

共納入患者204例，其中男97例（47.55%），女107例（52.45%）；年齡65～96 歲，平均（73.59 ± 6.23）歲；疾病種數1～16 種（出院診斷），平均（7.53± 3.10）種；住院時間3～25 d，平均（8.36±3.02）d；出院帶藥品種數1～14種，平均（7.06±2.69）種。

2.2 PIM 發生情況

出院帶藥醫囑中，中國標準下共31 份病歷（15.20%）發生37 例次PIM。詳見表1 和表2。Beers 標準下共62 份病歷（30.39%）發生77 例次PIM（詳見表3 至表4。表4 中，CCr 為肌酐清除率，INR 為國際標準化比值；其中基于疾病狀態、藥物相互作用及腎功能的PIM分別有5例次、4例次、2例次）。

表1 PIM藥物分布情況（中國標準，n=15）Tab.1 Distribution of drugs involved in PIM（Chinese Criteria，n=15）

表2 基于疾病狀態的PIM藥物分布情況（中國標準，n=22）Tab.2 Distribution of drugs involved in PIM based on disease status（Chinese Criteria，n=22）

表3 PIM藥品和慎用PIM藥物分布情況（Beers標準）Tab.3 Distribution of drugs involved in PIM and PIM - related drugs needed to prudent use in elderly patients（Beers Criteria）

表4 基于疾病狀態、藥物相互作用及腎功能的PIM藥物分布情況（Beers標準，n=11）Tab.4 Distribution of drugs involved in PIM based on disease status，drug interactions and renal function（Beers Criteria，n=11）

2.3 發生PIM 影響因素分析

中國標準中不同年齡（≤73 歲和≥74 歲）、出院帶藥數（≤7種和≥8種）患者醫囑中的PIM 發生率差異有統計學意義（P＜ 0.05）；Beers 標準中不同出院帶藥數（≤7種和≥8種）患者醫囑中的PIM 發生率差異有統計學意義（P＜0.01），出院帶藥數≥8 種是發生PIM 的危險因素。詳見表5（其中年齡、疾病數、住院時間、出院帶藥數均以中位數為界統計）。將年齡和出院帶藥數進行Logistic 回歸分析，結果顯示，出院帶藥數≥8 種是發生PIM的危險因素（見表6）。

表5 患者出院帶藥醫囑PIM發生情況比較（n=204）Tab.5 Comparison of PIM incidence in medication orders of elderly patients after discharge（n=204）

表6 患者出院帶藥醫囑PIM影響因素的Logistic回歸分析Tab.6 Logistic regression analysis of influencing factors of PIM for medication orders of elderly patients after discharge

2.4 PIM 所致ADR 追蹤

隨訪情況：使用2種標準評價所得結果合并去重后實際共發生PIM 76例，患者門診/住院隨訪38例（隨訪率50.00%），其中僅6 例堅持每月門診隨訪，20 例門診隨訪但并未監測PIM 相關指標，2 例半個月后停用PIM藥物，4例（5.26%）發生PIM 相關ADR。

ADR 追蹤及關聯性評價：1 例次83 歲患者使用利伐沙班治療心房顫動，用藥2 周后出現黑便，停藥4 d后好轉，其出現黑便與利伐沙班“很可能”相關；8 例次老年患者使用氯吡格雷，其中1 例在診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病后使用氯吡格雷抑制血小板聚集，2 個月后出現血小板減少，該不良反應與氯吡格雷“可能”相關；1 例次老年患者既往因二尖瓣置換術后接受（華法林）抗凝治療，此次住院出院時加用阿司匹林腸溶片抗血小板聚集，3 個月后國際標準化比值升高，出現黑便，停用阿司匹林和華法林，5 d 后大便好轉，再次使用華法林未出現黑便，出現黑便與患者抗凝狀態下（華法林）使用非甾體抗炎藥（NSAID）阿司匹林“很可能”相關；34 例次老年患者使用了利尿藥，其中1 例次使用呋塞米+螺內酯5個月后發生血鈉降低，停藥10 d后，血鈉恢復正常，低鈉血癥與利尿藥（呋塞米+ 螺內酯）“很可能”相關。

3 討論

3.1 PIM 標準使用情況

目前，國外廣泛應用的PIM 評估標準包括美國的Beers標準、愛爾蘭的STOPP/START標準和歐洲7國的EU（7）-PIM list標準，我國于2018年發布中國標準。依據上述標準評價老年患者PIM 發生率時，因調查醫院、科室和標準的不同，結果可能存在差異。李悅等［7］采用Beers標準對蘇州大學附屬第一醫院的12 756例老年住院患者醫囑的調查發現，PIM 發生率為20%。徐鵬等［8］采用Beers（2015）標準和中國標準對431 例老年住院患者醫囑的調查發現，PIM 發生率分別為24.6% 和52.7%。龔皓鳴等［9］綜合Beers（2015）標準、STOPP/START 標準、EU（7）-PIM list 標準和中國標準，調查復旦大學附屬華東醫院的800 例老年住院患者的醫囑發現，PIM 發生率為45.0%。本研究中依據中國標準和Beers 標準進行評價，患者出院帶藥醫囑中PIM 發生率分別為15.29%和30.39%，差異較大，但2 種評價方法均顯示出院帶藥數≥8種是發生PIM的危險因素。

3.2 中國標準和Beers 標準結果對比

3.2.1 相同之處

2個標準審查出我院老年T2DM 患者PIM 發生的相同之處包括藥物（布洛芬、華法林、螺內酯），疾病狀態下PIM［帕金森病（抗精神病藥）、腎功能不全或慢性腎病Ⅳ級及以上（NSAID）］。

3.2.2 側重點存在差異

中國標準指出，2 種NSAID 合用屬高風險警示級別，用藥療效不見提高，但ADR 風險增加；氯吡格雷因其血液及神經系統不良反應被列為A級警示，推薦優先進行藥物干預及調整；高血壓患者使用除對乙酰氨基酚及阿司匹林外的NSAID 易致水鈉潴留，加重高血壓；糖尿病患者長期使用糖皮質激素會加重糖尿病，建議更換為吸入用糖皮質激素，并密切監測血糖。Beers標準指出，哌唑嗪因直立性低血壓風險高，應避免用作抗高血壓藥；格列美脲因其導致嚴重長期低血糖的高風險，老年患者應避免使用；老年患者使用阿司匹林大出血風險顯著增加，≥70歲患者慎用阿司匹林作為心血管疾病的一級預防；利尿藥可能導致抗利尿激素分泌失調綜合征（SIADH）和低鈉血癥，老年患者應慎用，并密切監測血鈉水平；皮質類固醇與NSAID 合用會增加消化道出血或潰瘍風險，應避免，如必須使用，應加用胃黏膜保護劑，本研究中篩選出2 例患者同服上述2 種藥物，其中1 例未使用胃黏膜保護劑；普瑞巴林主要經腎臟代謝，其不良反應呈劑量依賴性，CCr ＜ 60 mL/ min的患者應減少劑量；達比加群避免用于CCr＜30 mL/min的老年患者。

2 個標準的側重點可能不同，如服務對象，兩者依次適用于≥60 歲及≥65 歲患者，后者增加了基于老年患者腎功能和藥物相互作用的PIM，這兩方面是前者未涉及的；前者關于疾病狀態下PIM 審查標準中，疾病狀態分類較多且全，涉及我國老年常見疾病如高血壓、糖尿病等，而后者疾病種類較少且單一。

3.3 ADR 追蹤分析

2021年的國家ADR 報告顯示，65 歲以上老年患者發生ADR/藥品不良事件（ADE）占比高達31.2%，提示臨床應重點關注老年患者的用藥安全。本調查追蹤了76 例發生PIM 的老年T2DM 患者，結果顯示，出院患者隨訪依從性較低，大幅增加了監測出院帶藥ADR 的難度。4例次ADR主要涉及以下藥物：1）利伐沙班，為新型口服抗凝藥，直接阻斷Ⅹa 因子，在凝血級聯反應中發揮重要作用，林京玉等［10］統計了2011年至2021年北京市ADR 監測中心收集的利伐沙班ADR，主要累及胃腸系統、皮膚及皮下組織等，其中出血相關ADR 例次占總例次的56.71%；2）氯吡格雷，能生成抑制血小板聚集的活性代謝物，臨床作為動脈粥樣硬化血栓形成事件預防用藥使用頻率較高，但老年患者使用會增加血液系統和神經系統不良反應，須慎用［11］；3）NSAID，幾乎均可抑制血小板聚集，但僅阿司匹林可引起不可逆性反應，患者接受抗凝治療，若同時使用NSAID 抑制血小板聚集，增加潛在出血風險［4］，需密切監測INR值；4）利尿藥，作用于腎臟，增加溶質和水的排出，從而產生利尿作用，可促進Na+的排放，易引起低鈉血癥，老年患者在開始用藥或改變劑量時需密切監測鈉水平［11］。

本調查中還發現，胰島素引起的低血糖ADR 發生率很高（14.77%，22/ 149），關聯性評價結果表明有一定相關性（分別為“肯定相關”3例次、“很可能相關”17例次、“可能相關”2 例次）。盡管中國標準和Beers 標準僅將使用滑動劑量胰島素（只使用短效或速效胰島素治療，不同時使用基礎或長效胰島素）列入PIM 范疇，仍需重點監測使用胰島素的老年T2DM患者低血糖發生情況。

綜上所述，出院帶藥是臨床藥物治療的重要部分，老年患者出院后缺少專業人員的用藥監護，較易忽視ADR，尤其是內分泌科老年患者可能存在多種共患病，同服藥物多，易出現PIM。臨床藥師在工作實踐中可結合中國標準和Beers 標準審核出院帶藥的適宜性，根據審核結果、患者病情、藥物相互作用進行藥物重整，促進老年患者合理用藥［12-14］。