1 例腦心通膠囊致遲發(fā)性腹型過敏性紫癜用藥分析

何 芳，牟 燕，韓 毅△

（1. 山東省濱州市人民醫(yī)院，山東濱州 256600； 2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院·山東省千佛山醫(yī)院，山東濟(jì)南 250014）

腦心通膠囊為活血類中成藥，可降低血液黏稠度，抑制血小板凝聚，提高腦血流量等，通過多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮藥效［1］。臨床多與常規(guī)西藥聯(lián)合治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡(jiǎn)稱冠心病）、腦梗死等氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻所致心腦血管疾病。臨床常見不良反應(yīng)主要累及胃腸系統(tǒng)，如胃部不適感、惡心、腹部不適感等，過敏性紫癜少見［2］。本研究中通過報(bào)道山東省千佛山醫(yī)院（以下以“我院”代稱）1 例腦心通膠囊致遲發(fā)性腹型過敏性紫癜，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床特點(diǎn)及不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)因素，為臨床安全使用該藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，77 歲，因雙下肢皮疹3 d，于2023年2月18 日收入我院皮膚科。患者2月6 日曾收治于我院冠心病科，診斷為“冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、腦梗死”，于入院當(dāng)日起服用吲哚布芬片（每次0.2 g），瑞舒伐他汀鈣片（每次10 mg），雷貝拉唑鈉腸溶片（每次10 mg），均為每日1 次。于2月11 日加用腦心通膠囊（陜西步長(zhǎng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025001，批號(hào)為221051，規(guī)格為每粒0.4 g）每次1.2 g，每日3 次，以進(jìn)一步改善心絞痛癥狀。2月15 日，患者雙脛前皮膚出現(xiàn)數(shù)個(gè)針尖大小皮疹（為紫紅色斑疹），壓之不褪色，部分稍高出皮面，自覺皮損處陣發(fā)性輕度癢感、刺痛感，無發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，考慮為服用上述西藥的藥品不良反應(yīng)，患者自述繼續(xù)服用腦心通膠囊（用法用量不變），自行停用其余藥物。2月17 日，患者皮疹有加重傾向，皮損范圍逐漸蔓延至大腿內(nèi)側(cè)及雙上肢，且皮疹融合成片，伴陣發(fā)性腹痛，遂于我院皮膚科門診就診，予爐甘石洗劑對(duì)癥治療。2月18 日，患者自覺治療效果欠佳，再次就診于我院皮膚科，以“紫癜”收治入院。患者住院前用藥情況見圖1。否認(rèn)高血壓病、糖尿病、高脂血癥、慢性支氣管炎等相關(guān)病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等其他傳染病及密切接觸史；10年前行雙眼白內(nèi)障手術(shù)否認(rèn)重大外傷、手術(shù)及輸血史；未發(fā)現(xiàn)藥物及食物過敏史；平日生活規(guī)律，否認(rèn)吸煙、飲酒史。

圖1 患者住院前用藥情況匯總Fig.1 Summary of medication of the patient before hospitalization

入院體格檢查示，心肺腹無明顯異常。四肢皮膚可見散在多數(shù)紫紅色淤點(diǎn)、淤斑，粟粒至豆粒大小，部分融合成片，部分稍高出皮面，壓之不褪色，對(duì)稱分布；未見鱗屑及抓痕，無血皰、壞死及滲出，皮損間皮膚正常，四肢關(guān)節(jié)未見明顯紅腫，無壓痛，活動(dòng)自如，雙下肢無水腫。

輔助檢查示，尿潛血+++，紅細(xì)胞24/μL，D-二聚體1.51 mg/L，中性粒細(xì)胞百分比87.3%，淋巴細(xì)胞百分比10.9%，淋巴細(xì)胞0.620 × 109/ L，C 反應(yīng)蛋白14.6 mg/L。血小板水平正常，無其他可疑致敏物局部接觸史，皮損邊界不清，壓之不褪色，根據(jù)患者發(fā)病情況及皮疹特點(diǎn)，排除血小板減少性紫癜及接觸性皮炎，診斷為過敏性紫癜。

入院診斷：紫癜；冠心病，不穩(wěn)定型心絞痛；腦梗死；白內(nèi)障術(shù)后。

2 治療經(jīng)過

入院后醫(yī)師考慮為藥源性過敏性紫癜可能性大，遂停用腦心通膠囊，換用復(fù)方甘草酸苷60 mL及維生素C 2 g+葡萄糖酸鈣1 g靜脈滴注，西替利嗪10 mg口服，均為每日1 次；同時(shí)予莫米松乳膏（每日1 次）、多磺酸粘多糖乳膏（每日2 次）對(duì)癥治療。2 d 后，患者皮疹較前有所消退，皮疹顏色變暗、淺，但仍間斷出現(xiàn)單個(gè)散發(fā)皮疹，飲食尚可，睡眠欠佳，陣發(fā)性腹痛，但無發(fā)熱等其他特殊不適，加予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 靜脈滴注（每日1 次），2月23 日換為甲潑尼龍片12 mg（早）+8 mg（晚）口服（每日1次）。2月24日，患者腹痛加劇，大便1次，初為成形大便，后為稀水樣血便，伴惡心，無嘔吐，皮疹處無瘙癢、疼痛。急查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.63×109/L，中性粒細(xì)胞百分比86.1%，中性粒細(xì)胞數(shù)9.152×109/L，血小板計(jì)數(shù)239×109/L；凝血常規(guī)示D-二聚體4.69 mg/L；大便潛血陽性；艱難梭菌毒素和抗原檢測(cè)無明顯異常。腹盆腔CT 示升結(jié)腸及橫結(jié)腸管壁增厚，周圍脂肪間隙模糊，見條索狀密度增高影，考慮結(jié)腸改變，結(jié)腸炎可能大。

根據(jù)患者下肢紫癜、腹痛及消化道出血等病情特點(diǎn)，考慮為嚴(yán)重的以皮膚紫癜首發(fā)的腹型過敏性紫癜，加予泮托拉唑40 mg 靜脈滴注（每日1 次）對(duì)癥治療。2月26 日，患者腹痛癥狀仍反復(fù)出現(xiàn)，伴惡心，納差，大便示有隱血，對(duì)其加予地衣芽孢桿菌活菌膠囊0.5 g，復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊2 粒，均口服，每日3 次，停用甲潑尼龍片。2月27 日，四肢皮膚散在分布瘀點(diǎn)，顏色較淺，皮疹較前明顯好轉(zhuǎn)，停用西替利嗪。2月28 日復(fù)查血常規(guī)示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.24 × 109/ L，中性粒細(xì)胞百分比81.9%，中性粒細(xì)胞數(shù)5.11×109/L，血小板計(jì)數(shù)194×109/ L。3月1日，患者未再出現(xiàn)腹痛、腹瀉，四肢皮膚散在分布淤點(diǎn)、淤斑均消退，部分遺留淡褐色色素沉著斑，病情恢復(fù)良好，四肢關(guān)節(jié)未見明顯紅腫，無壓痛，停用維生素C、葡萄糖酸鈣、泮托拉唑、復(fù)方甘草酸苷、地衣芽孢桿菌活菌膠囊、復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊，予以出院。

出院帶藥：復(fù)方甘草酸苷片（口服，每次50 mg，每日3次），泮托拉唑鈉腸溶片（口服，每次40 mg，每日1次），莫米松乳膏（外用，每日1 次），多磺酸粘多糖乳膏（外用，每日2次）。

患者此次住院期間具體用藥情況見圖2。

圖2 患者住院期間用藥情況Fig.2 Medication of the patient during hospitalization

3 討論

3.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者既往無皮膚疾病史及藥物食物過敏史，因冠心病服用吲哚布芬、瑞舒伐他汀和雷貝拉唑，后加用腦心通膠囊進(jìn)一步改善胸悶、憋氣等癥狀，以腦心通膠囊治療4 d 后雙脛前皮膚出現(xiàn)紫紅色斑疹，皮損處陣發(fā)性輕度癢感、刺痛感，患者自行停用前3種藥物，繼續(xù)服用腦心通膠囊，之后皮疹癥狀進(jìn)行性加重，并伴有陣發(fā)性腹痛，而停用腦心通膠囊2 d 后，患者皮疹較前好轉(zhuǎn)，停用6 d 后患者腹痛加劇和出現(xiàn)消化道出血。綜合以上情況，考慮為遲發(fā)性腹型過敏性紫癜。

查閱上述4種藥物的藥品說明書，均未發(fā)現(xiàn)過敏性紫癜相關(guān)藥品不良反應(yīng)。另外，通過查閱世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)（VigiAccess 網(wǎng)站）發(fā)現(xiàn)，截至2023年2月，共收錄吲哚布芬、瑞舒伐他汀、雷貝拉唑發(fā)生皮膚不良反應(yīng)108 例、7 045 例、260 4 例，分別包含紫癜19 例、34 例、12 例。檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱4種藥物與過敏性紫癜的相關(guān)性，截至2023年2月，僅發(fā)現(xiàn)國(guó)外瑞舒伐他汀相關(guān)的累及結(jié)腸及小腸的過敏性紫癜病例1例［3］和國(guó)內(nèi)腦心通致過敏性紫癜病例1例［4］。結(jié)合以上數(shù)據(jù)，采用諾氏評(píng)估量表［5］對(duì)患者服用的4種藥物與出現(xiàn)過敏性紫癜的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)分。

吲哚布芬、雷貝拉唑、瑞舒伐他汀，評(píng)分均為1分或2 分，評(píng)定為“可能有關(guān)”，聯(lián)系相對(duì)弱。而腦心通評(píng)分為6 分，提示患者出現(xiàn)嚴(yán)重腹型過敏性紫癜很可能與服用該藥有關(guān)。

3.2 過敏性紫癜臨床特點(diǎn)

過敏性紫癜是常見的血管變態(tài)反應(yīng)性出血性疾病。其直接病因常難確定，可能與感染、食物、藥物等多種因素有關(guān)，且發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明［6］。其中由藥物引發(fā)的過敏性紫癜，常出現(xiàn)在用此類藥物（如異煙肼、雷尼替丁、水楊酸類制劑等）治療某種原發(fā)病的過程中［7］。過敏性紫癜臨床主要表現(xiàn)為皮膚紫癜、黏膜出血，也可伴皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛等。根據(jù)臨床表現(xiàn)，過敏性紫癜分為單純型、關(guān)節(jié)型、腹型、腎型及混合型，單純型最常見，主要表現(xiàn)為皮膚紫癜［8］。腹型紫癜主要表現(xiàn)為腹痛，可伴惡心、嘔吐，腹瀉、便血，大部分腹型紫癜患者皮膚紫癜癥狀出現(xiàn)于腹痛之前。本案例中，根據(jù)患者的發(fā)病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)，排除血小板減少性紫癜及接觸性皮炎，符合過敏性紫癜診斷，且考慮為嚴(yán)重腹型過敏性紫癜。

3.3 腦心通藥品不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)因素分析

腦心通基于補(bǔ)陽還五湯化裁而得。其中，黃芪為君藥，益氣活血；地龍、水蛭、全蝎為臣藥，通經(jīng)透絡(luò)；當(dāng)歸、川芎、丹參等活血化瘀藥為佐藥，輔助疏通瘀阻；桑枝、桂枝、牛膝為使藥，溫經(jīng)通脈［9］。組方中水蛭有小毒，全蝎有毒。目前發(fā)現(xiàn)，水蛭的不良反應(yīng)表現(xiàn)，輕者出現(xiàn)口干、便秘、乏力，重者出現(xiàn)惡心、嘔吐、劇烈腹痛甚至昏迷等。全蝎不良反應(yīng)表現(xiàn)，輕者頭痛、心慌、血壓升高，嚴(yán)重者血壓突然下降，呼吸困難甚至呼吸麻痹等［2］。腦心通膠囊作為復(fù)方制劑，組方中成分復(fù)雜，藥理作用不明確［10］，且含有毒成分，加之藥材的來源和提取過程的差異，均可能是該不良反應(yīng)發(fā)生的原因。

3.4 臨床用藥安全及防范建議

腦心通膠囊具有抗血小板聚集、抗血栓、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化等藥理作用［11-14］，主要用于治療腦梗死、冠心病等缺血性心腦血管疾病，且常與抗血小板聚集藥物聯(lián)用。該藥藥品說明書［15］僅提示“使用本品后可能會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、腹部不適、便秘、口干、頭暈、頭痛、皮疹、瘙癢、心悸、呼吸困難、潮紅、過敏反應(yīng)等”。國(guó)內(nèi)報(bào)道腦心通致過敏性紫癜病例僅1 例，目前該不良反應(yīng)未收入藥品說明書中。該報(bào)道病例中，患者服用腦心通1 h 后即出現(xiàn)全身皮膚可見散在的米粒大小鮮紅色斑疹，為速發(fā)的典型的皮膚過敏性紫癜，停藥對(duì)癥治療5 d 后好轉(zhuǎn)［4］。與該報(bào)道不同的是，本研究中患者服用腦心通4 d 后才開始出現(xiàn)紫癜癥狀，且以皮膚紫癜為首發(fā)，繼而出現(xiàn)腹痛、便血等癥狀，伴消化道出血、結(jié)腸受累，為遲發(fā)性的腹型過敏性紫癜，這是未能首先發(fā)現(xiàn)腦心通膠囊與過敏性紫癜相關(guān)的重要原因。患者此次出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)病情重，病程長(zhǎng)，對(duì)癥支持治療11 d 才好轉(zhuǎn)出院，應(yīng)予以重視，臨床藥師及醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，避免再次發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。同時(shí)，建議藥品生產(chǎn)廠家和廣大醫(yī)務(wù)工作人員應(yīng)加強(qiáng)藥物警戒，有關(guān)部門必要時(shí)應(yīng)對(duì)藥品說明書進(jìn)行修訂。