福建省藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)檢查現(xiàn)狀分析*

姚煒凱，陳 航，吳聲楊，吳春敏，林 紅

（福建省藥品審核查驗中心，福建福州 350003）

藥品上市許可持有人（MAH）制度要求，取得藥品注冊證書的企業(yè)或藥品研制機構(gòu)等主體，應(yīng)通過提出藥品上市許可申請并獲得藥品上市許可批件，并在藥品整個生命周期內(nèi)對其質(zhì)量承擔(dān)主要責(zé)任［1］。MAH 制度于歐美等發(fā)達國家興起并發(fā)展完善，我國引入較晚。作為全國10 個MAH 制度改革試點省份之一，福建省主動探索MAH 制度試點措施，持續(xù)激發(fā)企業(yè)尤其是研發(fā)機構(gòu)參與MAH 制度試點的積極性。福建省藥品監(jiān)督管理局于2021年3月1日發(fā)布《關(guān)于核發(fā)＜藥品生產(chǎn)許可證＞（B. 委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人）有關(guān)事項的通告》（該證以下簡稱純B 證），并制定了相應(yīng)現(xiàn)場檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)［2］。截至2022年底，福建省共有24家藥品研發(fā)機構(gòu)和醫(yī)藥科技公司的約59 個品種開展研發(fā)申報。此外，在福建省政府的大力支持下，福州國際醫(yī)療綜合實驗區(qū)成為全國第3 個由國家支持成立的醫(yī)療政策先行先試區(qū)，致力于鼓勵更多MAH在實驗區(qū)集聚發(fā)展，發(fā)揮MAH 相關(guān)政策的產(chǎn)業(yè)帶動效應(yīng)，并打造成生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新引領(lǐng)區(qū)［3］。在此，結(jié)合2021年和2022年福建省MAH委托生產(chǎn)檢查情況，梳理存在的常見問題和面臨的挑戰(zhàn)，提出針對MAH 的改進建議和檢查機構(gòu)的檢查優(yōu)化策略，為完善MAH質(zhì)量體系監(jiān)督管理提供決策參考。

1 我國引入MAH 以來制度沿革

2016年5月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《MAH 制度試點方案》，正式啟動MAH 制度。2019年12月1 日起實施的新修訂《藥品管理法》［4］，以專門章節(jié)對MAH 進行了闡釋規(guī)定，確立了其法律地位。2020年1月，歐洲藥品管理局發(fā)文強調(diào)，MAH的生產(chǎn)活動可委托，但其責(zé)任無法委托［5］；同年7月，國家市場監(jiān)督管理總局頒布實施的新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》［6］明確要求，委托他人生產(chǎn)制劑的MAH，應(yīng)按規(guī)定申請辦理藥品生產(chǎn)許可證。為適應(yīng)新的監(jiān)管形勢，國家藥品監(jiān)督管理局于2022年12月29 日發(fā)布《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》［7］，用于指導(dǎo)MAH落實質(zhì)量主體責(zé)任。

2 福建省MAH 委托生產(chǎn)檢查情況

2.1 基本情況

福建省藥品審核查驗中心2021年和2022年共受理各類型藥品生產(chǎn)許可申請事項145個，其中自行生產(chǎn)64個，委托生產(chǎn)62個，受托生產(chǎn)19個。共對24家委托生產(chǎn)企業(yè)開展了32次現(xiàn)場檢查和24次文審檢查。

其中委托生產(chǎn)事項涉及74 個藥品品種的多種劑型，以片劑、注射劑為主，詳見表1［注射劑包括小容量注射劑（16 個，21.62%）和大容量注射劑（3 個，4.05%）］。涉及多個治療領(lǐng)域，以心血管類藥物最多（19個，25.68%），其次為精神類藥物（7個，9.46%）。

表1 2021年至2022年福建省委托生產(chǎn)藥品劑型分布（n=74）Tab.1 Distribution of drug dosage forms involved in commission production in Fujian from 2021 to 2022（n=74）

2.2 MAH 地市分布

24 家MAH 分布在福建省9 個地市，但近半數(shù)集中于福州市（11 家，45.83%），分布嚴(yán)重不均衡，這一方面是因為福州的藥品商業(yè)化速度領(lǐng)跑全省（截至2021年底，福州市共持有國藥準(zhǔn)字批文721個，為全省最高）［8］，另一方面則是由于省內(nèi)科創(chuàng)資源和醫(yī)療資源集中于福州市，且在全省率先落地MAH制度，并編制出臺了支持MAH的配套政策［9］。

2.3 檢查發(fā)現(xiàn)缺陷

共發(fā)現(xiàn)缺陷204 項（見圖1），其中主要缺陷19 項，以文件管理類為主（52.63%，10/19）；一般缺陷185項。缺陷類別主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證和文件管理這兩方面。與其他生產(chǎn)許可事項不同的是，MAH 在責(zé)任賠償方面也常存在問題，如企業(yè)未能提供相應(yīng)材料，證明其具備所持有藥品導(dǎo)致侵權(quán)傷害時的責(zé)任賠償能力。

圖1 2021年至2022年福建省委托生產(chǎn)企業(yè)檢查缺陷項目分布Fig.1 Distribution of defective items found in inspection for commission production of MAHs in Fujian from 2021 to 2022

3 檢查過程中發(fā)現(xiàn)的常見問題

3.1 文件體系不能與委托生產(chǎn)有效銜接

MAH 的組織架構(gòu)、經(jīng)營管理模式與受托方存在差異，導(dǎo)致二者在質(zhì)量管理體系的有效銜接方面易出現(xiàn)問題。福建省企業(yè)常見問題：1）MAH 建立的保證藥品質(zhì)量的文件體系內(nèi)容不完整，如，未將質(zhì)量協(xié)議中關(guān)于委托生產(chǎn)的偏差處理和變更控制納入企業(yè)已有變更控制和偏差管理規(guī)程。2）雙方簽訂的質(zhì)量協(xié)議不完善，質(zhì)量協(xié)議對雙方質(zhì)量管理職責(zé)的約定不清晰，如，質(zhì)量協(xié)議中物料采購責(zé)任清單顯示，原輔料和包材由持有人提供給受托方，實際生產(chǎn)中原輔料為持有人采購配送給受托方使用，內(nèi)包材卻由受托方自行采購。3）批生產(chǎn)記錄與受托方生產(chǎn)現(xiàn)場記錄不一致，如，批生產(chǎn)記錄顯示發(fā)生了偏差，但生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控記錄中未見駐廠質(zhì)量保證（QA）人員的相應(yīng)記錄，也未見相關(guān)取樣記錄。

3.2 藥物警戒體系不健全

2021年5月13日頒布的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》［10］要求，MAH 建立并有效運行和維護藥物警戒體系。但對MAH 而言，即使建立了藥品不良反應(yīng)報告體系，在此基礎(chǔ)上完善藥物警戒體系仍是挑戰(zhàn)［11］。檢查中發(fā)現(xiàn)，福建省大部分MAH在藥物警戒體系建設(shè)過程中還存在許多不規(guī)范現(xiàn)象，主要表現(xiàn)在：1）組織架構(gòu)不完善。如部分企業(yè)出于成本控制，未配備足額的專職人員，許多藥物警戒人員由質(zhì)量部人員兼任，且不具備相關(guān)專業(yè)背景和實踐經(jīng)驗。2）藥品安全委員會并未起到實際作用。如其無法提供自身會議記錄，且成員未覆蓋除藥物警戒部門外的相關(guān)部門。3）人員培訓(xùn)不到位。相關(guān)人員對最新的法律法規(guī)不熟悉，導(dǎo)致藥物警戒體系中經(jīng)常存在報告上報不規(guī)范、工作流程不清晰等問題。

3.3 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系不完善

國內(nèi)的MAH 質(zhì)量管理體系搭建尚處于探索階段，故企業(yè)在實踐過程中常在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證建設(shè)上存在疏漏，檢查中常發(fā)現(xiàn)以下問題。1）企業(yè)制訂的質(zhì)量風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程內(nèi)容不完整，如缺少質(zhì)量風(fēng)險管理工具，風(fēng)險評估、風(fēng)險溝通、風(fēng)險控制的方法和程序不明確。2）未能有效審核受托方檢驗記錄，如藥品上市放行審核單中批檢驗記錄及檢驗報告書的審核標(biāo)準(zhǔn)要求檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證，但委托方僅驗證了微生物限度檢查要求。3）受托方生產(chǎn)主要物料供應(yīng)商與品種再注冊申報資料對應(yīng)項目不一致，但無相應(yīng)變更控制記錄，MAH 未評估供應(yīng)商變更對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響及應(yīng)開展相應(yīng)的補充研究等工作。

3.4 純B 證MAH 的資質(zhì)與能力不足

相比藥品生產(chǎn)企業(yè)類MAH，純B 證MAH（如藥品研發(fā)類MAH）專業(yè)領(lǐng)域與藥品生產(chǎn)重合度較低，配備的相關(guān)人員不熟悉受托、委托生產(chǎn)的工藝控制點，不能對受托企業(yè)進行有效審核評估，特別是對受托生產(chǎn)企業(yè)的確認與驗證、檢驗、生產(chǎn)管理等方面的審核大多存在形式化、不全面等問題［12］。現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)，委托藥品相關(guān)的方法和工藝轉(zhuǎn)移工作通過委托第三方公司進行，純B 證MAH 未能對轉(zhuǎn)移和工藝驗證過程進行有效監(jiān)督和記錄；純B 證MAH 對受托方的現(xiàn)場審核報告和記錄內(nèi)容不全，受托生產(chǎn)企業(yè)共線生產(chǎn)品種列表缺失、共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告內(nèi)容不全。在此情況下，純B 證MAH 對委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理、風(fēng)險防控能力較弱，其對受托生產(chǎn)企業(yè)委托生產(chǎn)的全過程監(jiān)督指導(dǎo)能力不足。

4 MAH 委托生產(chǎn)檢查面臨的挑戰(zhàn)

4.1 跨省延伸檢查的順利開展

隨著MAH 制度的不斷完善，異地委托生產(chǎn)的生產(chǎn)模式逐漸普遍，其中部分MAH 的受托方為省外藥品生產(chǎn)企業(yè)。2021年和2022年，我中心對委托生產(chǎn)申請事項共開展了3 次跨省延伸檢查，涉及2 家企業(yè)，此類跨省的藥品委托生產(chǎn)加大了檢查難度。原因為各省在醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管理念等方面存在一定差異，在屬地監(jiān)管模式下，跨省生產(chǎn)的藥品即使出現(xiàn)質(zhì)量問題，MAH 或其所在地檢查機構(gòu)也常難以及時發(fā)現(xiàn)。此外，可能存在多方多地委托生產(chǎn)同一種藥品的現(xiàn)象，檢查機構(gòu)有時可能需要跨多省進行延伸監(jiān)督檢查，壓力倍增。為優(yōu)化監(jiān)管格局，許多省市開始探索跨省監(jiān)管協(xié)作機制，比如近年長江三角洲區(qū)域（上海、江蘇、浙江、安徽）及毗鄰省江西（“四省一市”）省級藥品監(jiān)督管理局共同簽署了《長江三角洲區(qū)域藥品上市許可持有人跨省委托生產(chǎn)藥品監(jiān)管協(xié)作備忘錄》，以MAH跨省委托生產(chǎn)藥品監(jiān)管為主題，加強區(qū)域內(nèi)藥品監(jiān)管協(xié)作［13］。

4.2 MAH 實施藥品上市后變更的風(fēng)險識別

2021年1月13 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的公告，鼓勵MAH運用新技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性［14］。新時期藥品監(jiān)督管理部門對上市后變更管理方式的轉(zhuǎn)變，也給檢查員帶來了新的風(fēng)險和挑戰(zhàn)，對MAH的檢查中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)長期未生產(chǎn)的藥品品種由自行生產(chǎn)變?yōu)槲猩a(chǎn)，藥品生產(chǎn)場地變更的同時，藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他需經(jīng)批準(zhǔn)或備案后實施的注冊管理事項有時會發(fā)生關(guān)聯(lián)變更，在此情況下，對于MAH的變更風(fēng)險評估方法是否科學(xué)，以及對涉及品種的生產(chǎn)變更是否進行了充分的研究、評估和必要的驗證等問題，需具備科學(xué)、合理的風(fēng)險研判能力。發(fā)達國家對藥品上市后的變更管理高度重視，不斷更新監(jiān)管理念，如美國食品和藥物管理局（FDA）等運用質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）工具［15］為檢查人員研判分析變更的潛在風(fēng)險提供指導(dǎo)。

4.3 新檢查技術(shù)的合理應(yīng)用

傳統(tǒng)的藥品生產(chǎn)檢查，優(yōu)點是能直面現(xiàn)場、快速鎖定問題，但也存在檢查員抽調(diào)困難、耗時長等情況。之前由于交通受阻、疫情防控等多種原因，許多國家對新的藥品生產(chǎn)檢查技術(shù)（如遠程檢查）開展了大量研究［16］。2022年，福建省通過視頻會議、現(xiàn)場提問、文件共享傳送等形式，對2 家省內(nèi)MAH 申請“增加委托生產(chǎn)范圍”事項開展了遠程檢查。遠程檢查提高了委托生產(chǎn)檢查的效率，為拓展現(xiàn)代藥品生產(chǎn)檢查模式提供了新的途徑。但遠程檢查在我國仍處于起步階段，尚無現(xiàn)成的法規(guī)和指南可遵循，檢查過程不受控的因素較多。這對檢查組及被檢查企業(yè)均是一個巨大挑戰(zhàn)。首先，委托生產(chǎn)事項并非均適合遠程檢查。其次，企業(yè)可能會以部分文件內(nèi)容涉及技術(shù)機密不便遠程傳輸為由，不及時提交部分工藝信息或生產(chǎn)設(shè)備清單，給檢查工作造成不便，進而影響遠程檢查的效果。建議國家出臺統(tǒng)一的藥品生產(chǎn)遠程檢查指南，明確遠程檢查適用情形［17］。

5 建議與展望

5.1 MAH 應(yīng)履行好藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任

作為藥品委托生產(chǎn)的責(zé)任主體，MAH 從申請藥品生產(chǎn)許可證起就應(yīng)按藥品生產(chǎn)相關(guān)法律法規(guī)嚴(yán)格要求自己，注重培養(yǎng)和提升質(zhì)量意識。對于檢查中發(fā)現(xiàn)的組織架構(gòu)不完善等問題，MAH 應(yīng)設(shè)立職責(zé)清晰的管理部門，同時根據(jù)不同委托生產(chǎn)藥品的特點，明確在人員資質(zhì)、駐廠監(jiān)督、藥物警戒、原料供應(yīng)商審計等方面的要求，建立起覆蓋藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理體系。對于純B 證MAH（尤其是從銷售型藥企轉(zhuǎn)型的企業(yè)），應(yīng)積極參與委托生產(chǎn)品種的技術(shù)轉(zhuǎn)移、工藝驗證、產(chǎn)品檢驗的全過程，逐步積累生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，在此基礎(chǔ)上不斷完善質(zhì)量管理體系，提升全過程質(zhì)量管理水平。

5.2 檢查機構(gòu)應(yīng)優(yōu)化檢查方式以提升效率

對于跨省延伸檢查存在檢查不及時、協(xié)作檢查機制不健全等問題，各省藥品檢查機構(gòu)可依據(jù)藥品生產(chǎn)風(fēng)險等級明確跨省延伸檢查的適用情形和檢查流程，運用新的藥品生產(chǎn)檢查技術(shù)（如遠程檢查）開展延伸檢查，同時探索建立延伸檢查的藥品檢查員數(shù)據(jù)庫［18］，加快不同省份檢查、抽檢、處罰等監(jiān)管信息互聯(lián)互通，統(tǒng)一檢查標(biāo)準(zhǔn)。檢查員要基于風(fēng)險管理理念，針對不同MAH 和受托生產(chǎn)企業(yè)及相關(guān)品種特點，科學(xué)制訂檢查計劃，提升檢查針對性；同時加強與其他單位如審評中心、藥品檢定研究院的溝通協(xié)調(diào)，提升藥品上市后變更檢查的質(zhì)量和效率。

5.3 靠前服務(wù)企業(yè)應(yīng)引導(dǎo)委托雙方強化質(zhì)量責(zé)任意識

一是完善溝通交流機制。針對MAH 委托生產(chǎn)涉及的許可申請、注冊檢驗和現(xiàn)場核查等方面的疑惑，搭建常態(tài)化的溝通交流平臺。如我中心曾通過舉辦企業(yè)幫扶周等活動，面對面與企業(yè)溝通，積極聆聽企業(yè)的意見和建議，并開放公共郵箱定期收集整理企業(yè)在搭建質(zhì)量管理體系方面遇到的問題，及時給予反饋。二是建立電子信息公示制度［19］。完善信用評價體系，結(jié)合制藥企業(yè)日常監(jiān)督檢查、抽檢、符合性檢查等方面的信息，充分結(jié)合藥品風(fēng)險等級，進一步優(yōu)化調(diào)整信用體系日常檢查量化評分規(guī)則，并在信息系統(tǒng)上公示企業(yè)信用等級，為MAH選擇合適的受托生產(chǎn)企業(yè)提供參考。

5.4 展望

本研究中在回顧我國引入MAH以來制度沿革的同時，從委托生產(chǎn)檢查基本情況、檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題及檢查面臨的挑戰(zhàn)三方面對福建省MAH委托生產(chǎn)檢查現(xiàn)狀進行了分析，可為MAH進一步完善質(zhì)量管理體系、檢查機構(gòu)創(chuàng)新檢查方式提供參考。由于福建省MAH 地域分布較集中，故本研究的分析有一定局限。此外，國家已陸續(xù)出臺多項MAH 委托生產(chǎn)相關(guān)的法律法規(guī)，對于一些新成立的MAH，其質(zhì)量管理體系的實施效果仍待進一步研究。完善MAH 質(zhì)量體系監(jiān)督管理有利于吸引更多MAH在區(qū)域內(nèi)集聚發(fā)展，將為福建省打造“兩核多區(qū)”生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)特色布局提供有力支撐。