安羅替尼聯(lián)合IP 方案治療進(jìn)展/復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌臨床研究*

王 磊，徐淑娜，田 甜，韓蕃頡

（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院，山東濟(jì)南 271199）

小細(xì)胞肺癌（SCLC）發(fā)病率占原發(fā)性肺癌的15%～20%，具有惡性程度高、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差等特點(diǎn)［1-2］。EP方案（依托泊苷+順鉑）是SCLC 一線化學(xué)藥物治療（簡稱化療）方案，但治療后短期內(nèi)病情進(jìn)展，且明顯增加復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，單純IP 方案（伊立替康+順鉑）治療進(jìn)展/復(fù)發(fā)SCLC 效果有限［3］。安羅替尼具有抗血管生成、抑制腫瘤生長的作用，適用于肝癌、肺癌等實(shí)體腫瘤的治療。腫瘤代謝體積（MTV）是反映腫瘤負(fù)荷最直接、客觀的指標(biāo)，腫瘤負(fù)荷越大，MTV越高［4］。CT 灌注成像有機(jī)結(jié)合了組織形態(tài)學(xué)和功能成像技術(shù)，可定量分析組織血流灌注，評估腫瘤病灶血管新生狀況，為肺癌病情及預(yù)后的評估提供了依據(jù)。本研究中嘗試從CT灌注成像參數(shù)、腫瘤負(fù)荷、腫瘤標(biāo)志物等方面分析安羅替尼聯(lián)合IP 方案治療進(jìn)展/ 復(fù)發(fā)SCLC的臨床療效，以期指導(dǎo)后續(xù)治療?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合進(jìn)展/復(fù)發(fā)SCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，經(jīng)病理學(xué)檢查確診，且EP 方案治療后6 個(gè)月進(jìn)展/復(fù)發(fā)，至少具備1個(gè)影像學(xué)可評估病灶。

納入標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期限≥3 個(gè)月；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評分為0 分或1 分。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（審批號20190000092），患者及家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能異常；其他惡性腫瘤（肝癌、胃癌、卵巢癌）；肝、腎功能異常；治療依從性差；對本研究中的擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2019年6月至2021年6月收治的進(jìn)展/復(fù)發(fā)SCLC患者97例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（49例）和對照組（48例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均予IP方案，第1，8，15天，靜脈滴注注射用鹽酸伊立替康［江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040711，規(guī)格為每瓶100 mg（以C33H38N4O6·HCl計(jì)）］60 mg/m2；第1天至3天，靜脈滴注順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格為每瓶6 mL∶30 mg）60 mg/m2。觀察組患者加服鹽酸安羅替尼膠囊［正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格為每粒12 mg（按C23H22FN3O3計(jì)）］，每次12 mg，每天1 次。兩組患者均以28 d 為1 個(gè)周期，連續(xù)治療2個(gè)周期，隨訪20個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）采集患者治療前后的空腹靜脈血各3 mL，2 500 r/min 離心15 min，取上清液。采用化學(xué)發(fā)光法測定血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），采用放射免疫法測定細(xì)胞角蛋白19 片段（Cyfra21-1）。2）應(yīng)用RevolutionACE 型64 排螺旋CT 儀（美國GE 公司）檢測血容量（BV）、血流量（BF）指標(biāo)并以100 g 腦組織為基數(shù)計(jì)數(shù)，應(yīng)用Discovery ST 型PET/CT儀（美國GE公司）檢查MTV。

療效判定：根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）［6］評估，分為進(jìn)展（PD）、穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）。疾病控制（DC）=CR+PR+SD。無進(jìn)展生存期（PFS）定義為自接受治療日起至病情進(jìn)展的時(shí)間。

安全性：參照美國國立綜合癌癥研究不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（4.0版本）［7］評價(jià)不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能異常、高血壓、消化道反應(yīng)、皮疹等，均分為0，Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。觀察組失訪3 例，中位PFS 為7.5 個(gè)月，35 例進(jìn)展（76.09%），16 例生存（34.78%）；對照組失訪5 例，中位PFS 為5.5 個(gè)月，38 例進(jìn)展（88.37%），13 例生存（30.23%）。觀察組中位PFS 顯著長于對照組（t= 7.920，P＜0.01），但兩組患者生存率相當(dāng)（χ2=0.159，P=0.690）。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s）

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 4）.

組別CEA（μg/L）治療前9.55±1.31 9.43±1.50 0.420 0.676治療后3.31±0.53*4.56±0.61*10.780 0.000 NSE（ng/mL）治療前73.22±6.62 74.18±5.35 0.785 0.435治療后4.35±0.66*5.28±0.84*6.070 0.000觀察組（n=49）對照組（n=48）t值P值治療后45.88±4.32*54.42±4.14*9.937 0.000 Cyfra21-1（ng/L）治療前6.51±0.89 6.60±0.74 0.541 0.590

表4 兩組患者M(jìn)TV，BV，BF水平比較（±s）Tab.4 Comparison of MTV，BV and BF levels between the two groups（±s）

表4 兩組患者M(jìn)TV，BV，BF水平比較（±s）Tab.4 Comparison of MTV，BV and BF levels between the two groups（±s）

組別MTV（cm3）治療前45.85±5.55 47.02±4.13 1.176 0.243 BV（mL）治療前44.38±5.36 44.50±5.03 0.114 0.910治療后34.47±4.04*38.62±4.58*4.735 0.000 BF（mL/min）治療前50.08±4.46 47.95±5.99 1.989 0.050治療后43.15±5.13*45.68±4.35*2.617 0.000觀察組（n=49）對照組（n=48）t值P值治療后38.62±3.25*40.43±4.81*2.176 0.032

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

SCLC 分為局限期和廣泛期，5年生存率分別為6.8%～11.0%和1.9%，積極有效的治療是提高生存率、延長生存期的關(guān)鍵［8-9］。該病初始治療以EP方案為主，但研究發(fā)現(xiàn)，70%～80%的患者治療數(shù)月后出現(xiàn)進(jìn)展/復(fù)發(fā)，需二線方案輔助治療［10］。

IP方案是近年應(yīng)用較廣的復(fù)發(fā)/進(jìn)展SCLC的二線治療方案，其中順鉑可破壞DNA，抑制腫瘤生長，伊立替康可結(jié)合拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ及DNA，破壞DNA單鏈，干擾DNA 復(fù)制及RNA 合成，產(chǎn)生抗腫瘤作用［11］。劉喜婷等［12］指出，IP 方案治療復(fù)發(fā)、耐藥型SCLC 的疾病控制率（DCR）為68.63%，提示其有利于延緩疾病進(jìn)程，但療效仍有提升空間。有研究發(fā)現(xiàn)，新生血管可促進(jìn)SCLC的發(fā)生、發(fā)展［13］。安羅替尼屬多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，可全面抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻礙腫瘤血管生成，還可特異性結(jié)合并抑制c-Met，Ret 等靶點(diǎn)，阻斷下游相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的［14］。豐富血流灌注是促腫瘤血管生成的重要機(jī)制，CT灌注參數(shù)如BV反映病灶脈管系統(tǒng)容量，BF為病灶單位時(shí)間內(nèi)血流量，兩者均與血流灌注速率呈正相關(guān)［15-16］。本研究中，觀察組患者治療后的BV 和BF 低于對照組，考慮與安羅替尼具有抗新生血管生成活性有關(guān)，從而可減少病灶血流灌注，阻礙新生血管形成，延緩進(jìn)展/復(fù)發(fā)SCLC患者的病情。MTV、腫瘤標(biāo)志物均是評價(jià)惡性腫瘤負(fù)荷的重要指標(biāo)，其中MTV 值與腫瘤負(fù)荷呈顯著正相關(guān)；腫瘤標(biāo)志物涉及CEA，NSE，Cyfra21 - 1，NSE 是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物，LU 等［17］指出，上述腫瘤標(biāo)志物在SCLC 患者的血清中呈過量表達(dá)。Cyfra21-1是鑒別診斷肺癌的主要標(biāo)志物，診斷特異度達(dá)89%［18］。CEA 為廣譜腫瘤標(biāo)志物，一旦腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，血清CEA 水平會升高，但其在SCLC中的敏感性低，需與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測，增加疾病判斷的準(zhǔn)確性。本研究中，觀察組患者治療后的血清CEA，NSE，Cyfra21-1水平及MTV 均低于對照組，表明化療方案可協(xié)同減輕腫瘤負(fù)荷，提高抗腫瘤的效果。

姬穎華等［19］報(bào)道，安羅替尼聯(lián)合伊立替康治療難治復(fù)發(fā)SCLC的客觀緩解率為65.00%，DCR為100.00%，PFS 為（4.7 ± 2.3）個(gè)月。呂藝華等［20］則發(fā)現(xiàn)該方案治療SCLC 的DCR 為87.80%，中位PFS 為5 個(gè)月。本研究中采用安羅替尼聯(lián)合IP 方案治療進(jìn)展/ 復(fù)發(fā)SCLC 的DCR 為77.55%，與上述研究結(jié)果有一定差異，考慮與治療周期、患者異質(zhì)性有關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)觀察組患者的中位PFS（7.5 個(gè)月）明顯長于上述研究結(jié)果，表明聯(lián)合化療方案有利于延長進(jìn)展/復(fù)發(fā)SCLC 患者的生存周期，推測與兩者聯(lián)用具有協(xié)同抗腫瘤作用有關(guān)。本研究中，肝功能異常、消化道反應(yīng)、高血壓等不良反應(yīng)均較輕（以Ⅰ-Ⅱ級為主），經(jīng)對癥治療后均緩解。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合IP 方案治療進(jìn)展/ 復(fù)發(fā)SCLC，可降低患者的腫瘤負(fù)荷，延長PFS，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物及血流灌注有關(guān)。受限于實(shí)際情況，本研究為單中心研究，日后需多中心、多渠道選取樣本，擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。