美托洛爾聯合瑞舒伐他汀治療老年冠心病并室性心律失常臨床研究*

徐 鋒，陸 葉

（江蘇省江陰市人民醫院，江蘇無錫 214400）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）患者可因冠狀動脈狹窄或阻塞而導致心肌缺血，干擾心肌組織功能，造成傳導異常和節律紊亂，引發心律失常。心律失常可導致心臟血流動力學變化，病情危重者有猝死風險，心臟長期受累可誘發心力衰竭［1-2］。冠心病并心律失常老年患者的心腦血管不良事件發生風險增加。他汀類藥物有抗氧化、抗炎、調脂（主要為降低膽固醇水平）等重要作用，有助于預防和治療心腦血管疾病，其中瑞舒伐他汀通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶活性，減少低密度脂蛋白膽固醇的合成，調節血脂平衡、預防冠狀動脈粥樣硬化形成和進展，改善心腦血管疾病預后［3-4］。但單用對冠心病并心律失常效果有限［5］。美托洛爾屬β 受體阻滯劑，可通過阻斷心臟細胞中的β1腎上腺素能受體，減少心臟耗氧量，改善冠狀動脈血流狀況［6］。但鮮有關于美托洛爾聯合瑞舒伐他汀治療老年冠心病并心律失常臨床療效的報道。為此，本研究中針對兩藥聯用的療效開展研究，以為臨床治療老年冠心病并室性心律失常提供更多依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡>60歲；符合冠心病［7］、室性心律失常［8］診斷標準；紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級為Ⅱ-Ⅳ級；肝腎等重要臟器功能無減退。本研究經醫院醫學倫理委員會審批，患者簽署知情同意書。

排除標準：電解質紊亂、高血壓、甲狀腺功能亢進等其他疾病引起的心臟擴大及心力衰竭；伴先天性心臟病、肺部疾病，竇房、束支傳導阻滯，惡性腫瘤；伴心肌梗死（包含陳舊性心肌梗死）、血液系統疾病；伴嚴重感染、呼吸衰竭；尖端扭轉型室性心動過速病史；伴藥物過敏史、藥物濫用史；依從性差、失訪。

病例選擇與分組：選取醫院2020年1月至2023年2月收治的冠心病并室性心律失常老年患者98例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各49例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=49）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=49）

1.2 方法

兩組患者均予利尿劑、血管擴張劑、抗血小板聚集藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑等基礎治療；并口服瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20080669，規格為每片5 mg），每次10 mg，每日1 次。觀察組患者加服琥珀酸美托洛爾緩釋片（瑞典Astra-Zeneca AB 公司，國藥準字H20140807，規格為每片47.5 mg），首次給藥每次23.75 mg，治療2 周后增至47.5 mg，維持2 周后逐漸增至95 mg，均為每日1 次，保持靜息心率≥55次/分。兩組患者均治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）室性心律失常發生情況。采用24 h 動態心電圖檢查，記錄患者室性期前收縮、成對室性期前收縮、短期陣發室性心動過速發作次數。2）心功能。采用心臟彩色多普勒超聲檢查，觀察并記錄患者左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDd）、左心室收縮末期內徑（LVESd）。3）血生化指標。抽取患者空腹靜脈血3 mL，收集血清，采用酶聯免疫吸附法分別檢測血管內皮生長因子（VEGF）、可溶性生長刺激表達基因2 蛋白（sST2）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、N 末端腦鈉肽前體（NT - proBNP）、腫瘤壞死因子- α（TNF - α）、髓過氧化物酶（MPO）、超敏C 反應蛋白（hs - CRP）水平；采用硝酸還原酶法檢測一氧化氮（NO）水平；采用放射免疫分析法測定內皮素-1（ET-1）水平；采用生化分析儀檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）含量。4）量表評分。采用三水平五維健康量表（EQ-5D-3L）中的視覺模擬量表評價其健康狀況，滿分100分，評分越高表明自我感覺的健康狀況越佳。

療效判定［7-8］：顯效，臨床癥狀消失或明顯改善，室性期前收縮頻率降幅>70%，成對室性期前收縮頻率降幅> 80%，短期陣發室性心動過速頻率降幅> 90%；有效，臨床癥狀減輕，室性期前收縮頻率降幅40%～70%，成對室性期前收縮頻率降幅50%～80%，短期陣發室性心動過速頻率降幅70%～90%；無效，未達上述標準或病情加重。總有效=顯效+有效。

安全性：觀察患者治療期間頭暈、低血壓、生殖泌尿系感染等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 18.0 統計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表9。治療后，觀察組患者EQ - 5D -3L 量表中視覺模擬量表評分為（80.14 ± 10.05）分，顯著高于對照組的（71.12±9.68）分（P＜0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=49］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=49］

表3 兩組患者室性心律失常發生情況比較（±s，次，n=49）Tab.3 Comparison of the occurrence of ventricular arrhythmia between the two groups（±s，time，n=49）

表3 兩組患者室性心律失常發生情況比較（±s，次，n=49）Tab.3 Comparison of the occurrence of ventricular arrhythmia between the two groups（±s，time，n=49）

注：與本組治療前比較，aP ＜ 0.05。表4至表8同。Note：Compared with those before treatment，aP ＜ 0.05 （for Tab.3 - 8）.

組別治療后5.74±1.03a 4.96±0.87a 4.050 0.000對照組觀察組t值P值室性期前收縮治療前3 521.34±189.47 3 476.85±178.96 1.195 0.235治療后1 312.41±52.17a 1 191.23±48.92a 11.861 0.000成對室性期前收縮治療前241.26±20.35 236.45±21.06 1.150 0.253治療后65.74±9.86a 59.59±8.02a 3.387 0.001短期陣發室性心動過速治療前20.04±3.12 19.27±2.89 1.267 0.208

表4 兩組患者心功能指標比較（±s，n=49）Tab.4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups（±s，n=49）

表4 兩組患者心功能指標比較（±s，n=49）Tab.4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups（±s，n=49）

組別LVEF（%）治療前38.94±4.02 39.38±3.98 0.544 0.587 LVEDd（mm）治療前56.05±6.12 54.92±6.07 0.918 0.361治療后44.29±5.83a 47.85±6.02a 2.974 0.004對照組觀察組t值P值治療后51.23±4.27a 48.71±4.02a 3.008 0.003 LVESd（mm）治療前53.21±5.12 52.34±4.89 0.860 0.392治療后48.79±4.23a 45.18±4.09a 4.295 0.000

表5 兩組患者血脂指標比較（±s，mmoL/L，n=49）Tab.5 Comparison of blood lipid indexes between the two groups（±s，mmoL/L，n=49）

表5 兩組患者血脂指標比較（±s，mmoL/L，n=49）Tab.5 Comparison of blood lipid indexes between the two groups（±s，mmoL/L，n=49）

組別對照組觀察組t值P值HDL-C治療前1.09±0.19 1.14±0.21 1.236 0.220治療后1.28±0.23a 1.39±0.25a 2.267 0.026 LDL-C治療前5.01±0.72 4.89±0.69 0.842 0.402治療后4.21±0.68 3.94±0.59 2.099 0.038 TG治療前3.06±0.49 3.11±0.46 0.521 0.604治療后2.16±0.32 1.98±0.29 2.918 0.004 TC治療前6.01±0.92 5.84±0.89 0.930 0.355治療后4.98±0.76 4.51±0.63 3.333 0.001

表6 兩組患者血管內皮功能指標比較（±s，n=49）Tab.6 Comparison of vascular endothelial function indexes between the two groups（±s，n=49）

表6 兩組患者血管內皮功能指標比較（±s，n=49）Tab.6 Comparison of vascular endothelial function indexes between the two groups（±s，n=49）

組別VEGF（pg/mL）治療前10.28±1.29 10.61±1.35 1.237 0.219治療后14.89±2.17a 16.72±2.46a 3.905 0.000對照組觀察組t值P值NO（ng/mL）治療前3.87±0.56 4.02±0.61 1.268 0.208治療后5.19±0.78a 6.28±0.92a 6.326 0.000 ET-1（ng/L）治療前59.14±8.23 57.92±7.96 0.746 0.458治療后47.32±6.54a 43.17±5.98a 3.278 0.001

表7 兩組患者心肌損傷標志物水平比較（±s，n=49）Tab.7 Comparison of myocardial injury biomarkers between the two groups（±s，n=49）

表7 兩組患者心肌損傷標志物水平比較（±s，n=49）Tab.7 Comparison of myocardial injury biomarkers between the two groups（±s，n=49）

組別對照組觀察組t值P值sST2（ng/mL）治療前35.62±4.23 34.71±4.05 1.088 0.279治療后21.04±3.12a 17.96±2.51a 5.384 0.000 NT-proBNP（ng/L）治療前2 015.13±225.14 1 969.27±219.85 1.020 0.310治療后409.75±47.84a 361.19±44.23a 5.217 0.000 cTnI（ng/L）治療前49.25±7.46 48.04±7.23 0.815 0.417治療后36.04±5.23a 33.21±4.59a 2.847 0.005

表8 兩組患者炎性因子水平比較（±s，n=49）Tab.8 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=49）

表8 兩組患者炎性因子水平比較（±s，n=49）Tab.8 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=49）

組別TNF-α（ng/L）治療前30.57±4.46 31.13±4.65 0.608 0.544 MPO（μg/L）治療前521.04±51.27 517.52±50.42 0.343 0.733治療后20.52±3.43a 15.49±2.36a 8.457 0.000對照組觀察組t值P值治療后417.02±40.31a 361.96±38.25a 6.936 0.000 hs-CRP（mg/L）治療前40.97±5.29 41.32±5.06 0.335 0.739治療后27.35±4.08a 17.69±3.01a 13.337 0.000

表9 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=49］Tab.9 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=49］

3 討論

目前，針對冠心病并心律失常的治療目標在于控制病情，預防或延緩動脈粥樣硬化的發生、發展，改善患者的心功能及預后［9］。他汀類藥物在冠心病各階段均具有重要價值，除可調節血脂水平外，還具有抑制血小板聚集的作用，有助于防止血栓形成，穩定粥樣斑塊，減少冠狀動脈事件的發生［10］。瑞舒伐他汀是他汀類藥物中調脂效力最強的藥物，10 mg 即可使LDL-C 水平降低45%以上，效果優于同等劑量阿托伐他汀［11］。美托洛爾可改善冠狀動脈血流，對冠心病等心腦血管疾病效果良好［6］。

本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組患者總有效率顯著升高，各類室性心律失常發作次數顯著減少，心功能、血管內皮功能等改善顯著。瑞舒伐他汀可抑制冠心病并心律失常老年患者肝臟內的HMG-CoA還原酶活性，繼而減少肝臟中膽固醇合成，從而減少LDL - C的產生，調節血脂，減少動脈粥樣硬化進展，改善心功能及血管內皮功能。其還可通過抑制炎性反應和減少斑塊內炎性細胞浸潤，穩定粥樣斑塊，減少斑塊的潰瘍和破裂風險，進而改善患者的心功能、血管內皮功能。美托洛爾可選擇性地阻斷冠心病并心律失常老年患者心臟和腎上腺素能神經系統中的β1腎上腺素能受體，降低心率和心臟收縮能力，減少心肌需氧量。還通過減慢心率、降低心臟收縮力和降低心臟前負荷，減少了心肌耗氧量，可減輕心肌缺血程度，改善心功能。美托洛爾可通過阻斷乙酰膽堿引起的冠狀動脈收縮，從而擴張冠狀動脈，改善血管內皮功能；可通過抑制心臟自律性和減少異位沖動產生，進而控制心律失常。故推測美托洛爾聯合瑞舒伐他汀治療老年冠心病并心律失常可通過多途徑改善心功能、血管內皮功能，起到協同作用，進而減少室性心律失常發作次數。CHEN 等［12］的研究顯示，美托洛爾聯合阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化，可降低患者的炎性因子及血脂水平。

冠心病發展過程中的炎性反應和斑塊不穩定性是疾病進展和并發癥發生的關鍵因素，sST2 通過參與調節炎性反應而影響斑塊的穩定性和冠心病進展。sST2水平升高可引起膠原纖維在心肌細胞內大量沉積，影響心室舒張功能，其可用于評估心肌損傷的嚴重程度和預后［13］；在心肌細胞受損或壞死時，cTnI被釋放到血液中，其水平升高與心肌損傷嚴重程度密切相關［14］；NT-proBNP 是由心臟細胞合成的激素，在心臟收縮過程中被釋放出來，其主要功能是促進尿液排鈉和抑制醛固酮的分泌，當心臟負荷過重時，NT - proBNP 的合成和釋放增加［15］。TNF-α水平升高能使心肌誘導細胞凋亡、左心室重構、左心室功能障礙；MPO 可用于提示中性粒細胞的活躍程度與功能，其水平增加可誘導氧化應激反應與炎性反應，加重心肌損傷；hs-CRP 水平升高可誘導肌肉萎縮、心肌功能障礙、心肌肥大，進而降低心肌細胞的收縮力。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的sST2，NT - proBNP，cTnI 水平及hs - CRP，MPO，TNF - α 水平均顯著低于對照組，說明聯合用藥可抑制心肌損傷、炎性反應，可能由于美托洛爾可通過阻斷β1受體，抑制交感神經系統對心臟的影響，從而減輕交感神經的興奮狀態，這有助于減少炎性反應引起的交感神經激活，并降低炎性細胞因子的釋放；其還可降低心率和心肌收縮力，減少心肌對氧的需求量，從而減輕心肌細胞的缺血和損傷。DYBRO 等［16］的研究顯示，美托洛爾可改善心肌病患者的心功能及血流動力學。周志強等［17］的研究顯示，美托洛爾聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療老年慢性心力衰竭能減少心肌損傷，改善心功能，降低NT-proBNP水平和炎性因子水平。

綜上所述，美托洛爾聯合瑞舒伐他汀治療老年冠心病并室性心律失常，能減少室性心律失常的發作次數，改善心功能、血管內皮功能及血脂水平，抑制心肌損傷及炎性反應，提高患者的生活質量。