CalliSpheres藥物洗脫微球和空白微球經動脈化療栓塞術治療中晚期非小細胞肺癌的比較

程瑞文 郝若冰 李平 張堃 鄧梨平 曹亞衡 粟麟 沈宏榮

湖南中醫藥大學第一附屬醫院1血管腫瘤介入科，2放射科（長沙 410021）

肺癌死亡人數約占全球所有癌癥死亡人數的18.4%，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的80%～85%，大多數患者就診時已處于疾病中晚期而失去外科根治性手術的機會［1-2］。目前，中晚期NSCLC的有效治療手段主要包括放療、化療、靶向及免疫治療等［3-6］。然而，對于經規范治療后無法耐受或病情進展的NSCLC患者，臨床上仍缺乏可靠及有效的應對措施。支氣管動脈灌注化療栓塞術旨在經導管于肺和縱膈惡性腫瘤的供血動脈內灌注化療藥物，并栓塞腫瘤供血動脈以誘導腫瘤壞死［7-9］。傳統的空白微球栓塞聯合化療藥物灌注雖然在中晚期NSCLC 患者治療中取得了一定的短期療效，但是它仍然無法達到緩釋化療藥物及維持局部藥物高濃度的目的，因此，其長期療效仍存在爭議［10-11］。近年來，已有研究［12］證實CalliSpheres 藥物洗脫微球（Drug-eluting Beads，DEBs）經動脈化療栓塞術可有效地栓塞腫瘤供血動脈并緩釋化療藥物，取得了一定臨床療效，然而既往研究均為少量病例報道，尚未與經導管動脈灌注化療或聯合空白微球栓塞治療進行對比。本研究旨在回顧性比較CalliSpheres DEBs 與空白微球經支氣管動脈化療栓塞對于中晚期NSCLC 的臨床療效及安全性，通過對比兩組間的生存數據，探討CalliSpheres DEBs 治療中晚期NSCLC 患者的優越性，嘗試為一線治療進展或不能耐受全身化療的中晚期NSCLC 患者提供新的治療模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集自2016年9 月至2022年8 月收治的50 例經放療、化療、靶向和免疫治療等規范化治療后病情進展或無法耐受的中晚期（Ⅲb、Ⅳa）NSCLC 患者。根據治療方法不同分為藥物洗脫微球組（n=25）和空白微球組（n=25）。詳細資料見表1。本研究經湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準（編號：HN-LL-KY-2023-002-01）。

表1 患者分組及其基本信息Tab.1 Patient groups and basic information例

納入標準：（1）NSCLC 患者均經過病理學或細胞學明確診斷；（2）臨床分期：Ⅲb 及Ⅳa 期，且放療、化療、靶向或免疫等一線治療后進展；（3）具有1 個或多個可測量病灶；（4）美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分≤ 2 分。

排除標準：（1）預計生存期＜3 個月；（2）既往肺部病灶外科手術切除史；（3）嚴重凝血功能障礙；（4）合并嚴重心肺功能障礙或其他嚴重不可控制的臟器功能障礙；（5）其他原因如肺結核、支氣管擴張所導致的咯血；（6）無法明確腫瘤供血動脈；（7）微導管無法選擇性插入腫瘤供血動脈。

1.2 研究終點主要研究終點：腫瘤進展；次要研究終點：患者死亡。

1.3 術中操作方法手術經右側股動脈穿刺置鞘，5 F 造影導管選擇性插入支氣管動脈或其他責任供血動脈開口。采用同軸導管法，微導管超選擇插入支氣管動脈或其他責任供血動脈病變分支內，造影明確腫瘤染色。兩組術中化療方案均為GP方案，全身劑量75%［13］，順鉑75 mg/m2*75%、吉西他濱1 000 mg/m2*75%。其中藥物洗脫微球組使用CalliSpheres 微球（江蘇恒瑞，300～500 μm）加載吉西他濱400 mg行腫瘤供血動脈栓塞術［14］，先動脈灌注化療，后栓塞。空白微球組所有化療藥物動脈灌注化療，在灌注化療后使用聚乙烯醇顆粒（江蘇恒瑞，300～500 μm）行腫瘤供血動脈栓塞術（圖1）。

圖1 治療方法及療效評估方法示意圖Fig.1 Schematic diagram of treatment methods and efficacy evaluation methods

1.4 觀察指標及評價標準腫瘤治療有效率：治療后1、3個月復查胸部增強CT，根據改良實體腫瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）評估療效，即完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stabe disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。依據CR、PR計算客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）［13］。術前、治療后1個月、治療后3 個月采集空腹靜脈血，采用電化學發光法測定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白片段 21-1 抗原（cytokeratin fragment 21-1 antigen，CYF），鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma related antigen，SCC）抗原水平。安全性評估：比較兩組治療后1 周內常見不良反應（胸痛、惡心嘔吐、發熱、骨髓抑制等）發生率。生存期評估：根據隨訪結果，利用Kaplan-Meier 生存曲線統計無進展生存期（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）。

1.5 統計學方法本研究所有數據均使用Graph-Pad Prism 9.5進行統計學處理。計數資料用以例（%）表示，χ2檢驗；計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用配對樣本t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 短期臨床療效分析術后1 個月腫瘤治療有效率：藥物洗脫微球組PR、ORR、DCR 均高于空白微球組，其中兩組間DCR差異有統計學意義（χ2=4.08，P=0.04）。藥物洗脫微球組PD 低于空白微球組，差異有統計學意義（χ2=4.08，P=0.04）。術后1個月兩組CR 均為0。

術后3 個月腫瘤治療有效率：藥物洗脫微球組PR、ORR、DCR 均高于空白微球組。藥物洗脫微球組PD 低于空白微球組。術后3 個月兩組CR均為0（圖2）。

圖2 兩組術后1、3 個月治療有效率對比圖Fig.2 Comparison of treatment effectiveness 1 and 3 months after operation between the two groups

2.2 兩組腫瘤標志物比較術后藥物洗脫微球組的CEA、CYF、SCC 均低于空白微球組，其中術后1 個月CEA、CYF 差異有統計學意義（P=0.028、0.025）。兩組術后1 個月和3 個月的CEA、CYF、SCC 均低于術前（見圖3）。

圖3 兩組術前、后腫瘤標志物對比圖Fig3 Comparison of preoperative and postoperative tumor markers between the two groups

2.3 兩組安全性比較藥物洗脫微球組患者不良反應發生率低于空白微球組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較Tab 2 Comparison of adverse reactions between the two groups例（%）

2.4 無進展生存期及生存分析隨訪29 個月后，藥物洗脫微球組PFS、OS 均高于空白微球組。藥物洗脫微球組PFS（11.6±1.0）個月，空白微球組PFS（7.08±0.8）個月，P=0.013。藥物洗脫微球組OS（16.1±1.5）個月，空白微球組OS（8.7±0.8）個月，P＜0.000 1。見圖4。

圖4 兩組間PFS 及OS 分析對比圖Fig.4 Comparison of progression-free survival and survival analysis between the two groups

3 討論

藥物洗脫微球支氣管動脈化療栓塞相較于空白微球支氣管動脈化療栓塞，可以顯著地提高中晚期NSCLC 臨床療效。近年來，雖然一些研究［14-15］表明支氣管動脈灌注化療栓塞術在晚期NSCLC患者的治療中具一定的短期療效，但其長期療效尚未證實。本研究結果顯示，與傳統的空白微球組相比，藥物洗脫微球組在術后1、3 個月PR、ORR、DCR 均高于空白微球組，術后腫瘤標志物較空白微球組下降更明顯，短期療效明顯。通過無進展生存期及生存分析，藥物洗脫微球組PFS、OS均高于空白微球組。由此可見，無論是短期療效分析還是長期生存數據分析，藥物微球組相較于空白微球組均具有更佳的臨床療效。

藥物洗脫微球支氣管動脈化療栓塞治療肺癌機制。CalliSpheres 藥物洗脫微球支氣管動脈化療栓塞治療中晚期非小細胞肺癌能取得更佳療效，原因在于動脈灌注化療能克服靜脈化療無法通過的生理屏障，起到藥物的“首過效應”，顯著提高肺癌組織局部藥物濃度以提高殺傷腫瘤的能力［16-17］。同時，CalliSpheres 藥物洗脫微球載藥吉西他濱使得藥物緩慢釋放，能長期持久地攻擊腫瘤而提高療效。既往進口藥物洗脫微球動脈栓塞技術多用于肝癌，載藥多柔比星等抗腫瘤抗生素［18-19］，CalliSpheres 藥物洗脫微球是一種國產新型可加載化療藥物的栓塞材料，自身攜帶負電荷，在氯化鈉注射液中保持結構穩定，通過Na+離子與吉西他濱中的氨基陽離子發生交換，完成載藥，與化療藥物緊密結合后，被輸送到達腫瘤靶血管，而后的1 個月內持續緩慢釋放化療藥物，抑制或殺滅腫瘤［20-21］。因此，相較于普通空白微球支氣管動脈化療栓塞，CalliSpheres 藥物洗脫微球載藥吉西他濱經支氣管動脈化療栓塞不僅有高濃度的局部化療，還有持久的緩慢局部化療以增加臨床療效［22-25］。

藥物洗脫微球經支氣管動脈化療栓塞相較于空白微球支氣管動脈栓塞治療中晚期非小細胞肺癌具有更好的安全性。本次研究兩組術后的主要不良反應均為惡心嘔吐、骨髓抑制、胸痛、發熱等，均為1 或2 級，均無脊髓栓塞、腦梗死等嚴重不良事件發生。與空白微球組相比，CalliSpheres 藥物洗脫微球組發生惡心嘔吐、骨髓抑制、胸痛、發熱等并發癥發生率更低，這與既往［21］在藥物洗脫微球支氣管動脈化療栓塞術（drug-eluting beads for bronchial arterial chemoembolization，DEB-BACE）相關安全性研究［26-28］中得出的結論類似。本研究發現，藥物洗脫微球組尤其是在術后骨髓抑制并發癥的發生率明顯低于空白微球組，筆者分析，可能與藥物洗脫載藥技術使化療藥物緩慢釋放有關，盡最大程度避免化療藥物短時間內在體內大量蓄積以降低骨髓抑制的發生率。

綜上所述，本研究首次證實藥物洗脫微球經支氣管動脈栓塞治療中晚期NSCLC 的臨床療效優于傳統支氣管動脈灌注化療栓塞；它可以有效提高抗腫瘤效果，在改善短期療效、維持長期療效、延長生存時間、改善預后等方面較傳統支氣管動脈灌注化療栓塞術更具優勢。本研究為藥物洗脫微球治療中晚期NSCLL 提供可靠的臨床實踐依據。

本研究存在一些局限性：（1）納入病例僅50例，樣本量較小；（2）本研究為非前瞻性研究；（3）藥物洗脫微球支氣管動脈栓塞費用明顯高于普通空白微球栓塞，兩組間未分析經濟因素對患者依從性的影響，可能對結果造成偏倚。因此，有必要進行多中心前瞻性臨床研究進一步證實。

【Author contributions】CHENG Ruiwen performed the experiments and wrote the article.LI Ping，DENG Liping，CAO Yaheng，HAO Ruobing，SU Lin performed the experiments.ZHANG Kun revised the article.SHEN Hongrong designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.