加壓療法防治化療致周圍神經病變的研究進展

彭 媛，何 川，林玉云，楊敬稀，陳玉琴*

1.川北醫學院附屬醫院，四川 637000；2.重慶市人民醫院

化療致周圍神經病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是腫瘤病人化療期間常見的劑量限制性藥物不良反應，是包括鉑類、長春堿類和紫杉類等化療藥物對周圍神經功能造成損傷，產生的一系列神經功能紊亂癥狀和體征[1]。一項對超過4 000 例病人的薈萃分析發現，在化療后第1 個月CIPN 的患病率約為68.1%，第3 個月約為60.0%，6 個月后仍然高達30.0%[2]。CIPN 不僅會引起病人手腳麻木、疼痛等不適，降低病人的生活質量，還可導致治療周期延長，化療藥物劑量減少甚至進展到終止化療的程度，嚴重影響治療效果[3]。目前，臨床上對于CIPN 最主要的干預措施是調整劑量和用藥時間[4]，此措施會影響治療效果、延長治療周期。藥物干預中，度洛西汀治療CIPN相關神經性疼痛效果較好，但它不能解決麻木等其他問題，且在治療過程中常導致病人出現口干、腹瀉、便秘和頭暈等不適[5]。其余藥物（如神經營養類藥物）在治療紫杉類藥物引起的感覺異常周圍神經病中有一定治療效果，但作用仍存爭議[6]。相比藥物干預，非藥物干預方法更經濟、安全，且不良反應少，受到國內外研究者的青睞。主要干預措施包括針刺療法、按摩療法、運動干預、冷凍療法和加壓療法等，這些措施在現有CIPN 的防治研究中都表現出一定效果，但每種干預措施都存在一定的不足。針刺療法對于CIPN 的改善作用相對明確，但專業性較強，需專業人員操作實施，不利于推廣[7]；按摩防治CIPN 研究處于起步階段，研究較少，其有效性仍需進一步驗證[8]；運動訓練需要專業人員根據病人身體情況制訂個性化運動方案，并進行監督和指導，且最佳運動強度、頻率、持續時間等仍需進一步探索[9]；冷凍療法因病人的低耐受性和許多醫院沒有足夠的冷凍設備等原因，在臨床護理中的可用性受到限制[10]。其中加壓療法因其具有操作簡單、病人易于接受等臨床優勢，近年來受到眾多研究者的關注[6,11]。歐洲腫瘤內科學會(European Society of Medical Oncology，ESMO)相關指南指出加壓療法可以用于臨床CIPN 的預防[11]，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）相關指南指出加壓療法可以預防CIPN 癥狀，由于研究有限，尚未推薦該方法應用于臨床[6]。近年來，加壓療法應用于CIPN 的研究增多，關于加壓療法防治CIPN 的效果以及如何科學實施加壓療法等仍存在爭議，現對加壓療法應用于CIPN 的臨床研究現狀進行綜述，以期為CIPN 的臨床實踐和研究提供參考。

1 加壓療法的類型

1.1 持續性加壓

一項多中心臨床試驗研究分析了持續佩戴手術手套（持續性壓力）預防CIPN 的效果[12]，該試驗對接受白蛋白結合型紫杉醇治療的42 例乳腺癌病人實施手術手套加壓法。在病人一側手上佩戴2 只比適合尺寸小1 號的手術手套，佩戴時間為藥物輸注前30 min 至輸注結束后30 min，對側手形成自身對照。結果顯示，受外科手套保護的試驗側手較對照側手神經毒性發生率明顯降低（感覺神經病變21.4%與76.1%；運動神經病變26.2%與57.1%）。該研究同時顯示與佩戴手術手套前相比，試驗側指尖的溫度降低了1.6～2.2 ℃，而對照側指尖溫度并未下降。另一項研究對比了43 例使用白蛋白結合型紫杉醇化療的乳腺癌病人冷凍療法和加壓療法預防CIPN 的療效，隨機選取病人1 只手戴冰凍手套，另1 只手戴雙層小于自身尺寸1 個尺寸的手術手套。冰凍手套佩戴時間為白蛋白結合型紫杉醇輸注前15 min 到結束后15 min，手術手套佩戴時間為白蛋白結合型紫杉醇輸注前30 min 到結束后30 min[13]。采用了美國國立癌癥研究所常見不良事件術語標準評價量表第4 版、病人神經毒性問卷和癌癥治療-紫杉烷功能評估量表評估CIPN 的癥狀，結果顯示，使用冷凍手套和手術手套CIPN 的發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。而已有研究顯示冷凍療法可有效降低CIPN 的發病率及嚴重程度[14-16]。同時，該研究使用熱成像技術測量了干預前后每個手指尖的溫度，佩戴冷凍手套組指尖的溫度平均下降8.3～9.8 °C，佩戴手術手套組平均下降3.0～3.8 °C。

Ohno 等[17]研究將14 例使用白蛋白結合型紫杉醇化療的乳腺癌病人分為 3S 組（n=7）和對照組（n=7）。3S 組每次輸注白蛋白結合型紫杉醇開始時病人穿戴壓力袖子和長筒襪持續加壓治療24 h，同時給予預防藥物，包括goshajinkigan(日本傳統草藥，具有緩解外周感覺障礙和改善外周血流量的作用）、甲鈷胺、拉呋替丁。3S組提高了白蛋白結合型紫杉醇的給藥劑量(3S組的每周平均劑量為77.1 mg/m2，對照組為64.7 mg/m2),CIPN 的癥狀較對照組更輕。該加壓法同時結合了相關預防藥物，并不能證明獨立加壓治療的效果。但有薈萃分析結果顯示，單獨使用goshajinkigan 或甲鈷胺并不能預防或緩解CIPN[18-19]。因此，壓力袖子和長筒襪對CIPN 的預防效果還需更多的研究證明。

持續壓力加壓應用于CIPN 的預防現有研究主要加壓設備包括手術手套、壓力袖套、壓力襪套等，病人耐受性及依從性較好。目前，持續性壓力加壓預防CIPN 的研究主要針對的病人是使用紫衫類化療的病人。結果評估方式多以主觀測量工具為主，雖然加入了指尖溫度等指標，但仍然缺乏相對客觀、特異性的指標，影響干預效果的判斷準確性。

1.2 間歇性壓力加壓

腳部的CIPN 會改變病人的平衡控制，從而增加跌倒的風險[20]。間歇充氣加壓（intermittent pneumatic compression，IPC）是利用機械充氣的外力壓迫下肢靜脈，肢體反復加壓后再卸壓，依次按摩足部、小腿、膝蓋、大腿，力度均勻，達到按摩下肢的作用，可改善肢體組織和末梢神經供血供氧，同時還可促進靜脈回流，加速排泄廢棄代謝產物[21]。Winberg 等[22]使用定制的間歇充氣加壓裝置對7 例CIPN 病人雙腿小腿施加100 mmHg壓力持續5 min。該壓縮裝置由2 個袖口組成，每個袖口包含5 個充氣氣囊，這些氣囊包裹在小腿上，并用可調節的尼龍帶固定在適當的位置。每條腿上都固定了一個袖口，從腳踝到膝蓋以蠕動方式依次快速充氣和放氣。7 例病人中有5 例在IPC 干預后立即感到CIPN癥狀改善，如能更好保持平衡、神經病變的感覺癥狀減少、與地面接觸感得到改善。此外，研究結果還表示IPC 可顯著改善CIPN 病人靜態和動態平衡控制，降低跌倒風險。病人自我報告足部感覺有改善，這可能提高病人的生活質量。

間歇性壓力加壓主要應用于CIPN 發生后，緩解病人CIPN 的癥狀，相關研究較少，研究涉及的樣本量較小，需要進一步進行樣本量較大的試驗來確定該干預措施的效果。

1.3 冷凍加壓

Bandla 等[23]對13 例接受紫衫類藥物治療的病人進行冷凍加壓療法，使用特有的設備給予干預組病人低溫加壓治療，該設備使病人四肢同時接受16 °C 冷凍和5～15 mmHg 的循環壓力。干預時間為化療前1 h至化療結束后30 min，總持續時間不能超過4 h。研究顯示，冷凍加壓治療的安全性和耐受性比冷凍療法更好，且能更大程度地降低皮膚溫度。在化療之前、化療結束時和化療結束后3 個月3 個時間點，對比冷凍組、控制組（沒有肢體低體溫）的神經傳導變化，結果顯示冷凍加壓治療組更好地保持運動神經傳導振幅。試驗結果表示在預防CIPN 的效果上冷凍加壓療法顯示出更大的優勢。

加壓治療與冷凍療法聯合通常用于治療急性損傷，可以改善病人對低溫的耐受性，提高冷凍的程度和深度。冷凍加壓可能是由于加壓減少了冷凍設備與身體組織之間的空間量，提高了冷療法對組織的作用，比單獨的冷凍療法有更好的冷卻效果[24]。冷凍加壓比冷凍療法（冷卻而不壓縮）更快達到更低的溫度，增加冷卻速率[25]。

2 加壓療法防治CIPN 的原理

2.1 阻斷神經營養

周圍神經有兩套血管系統:外來系統，即局部營養血管和神經外膜血管；內在系統，即神經內膜內縱行走向的毛細血管網[26]。血管系統通過血液的流動向周圍神經系統輸送氧氣和營養物質的同時，也將藥物運輸至周圍神經系統。Hirata 等[27]對6 名成年女子的前臂、腕部及手指分別進行加壓（壓迫強度10～40 mmHg、壓迫帶幅寬度為3～15 cm），結果顯示手指的血流量都有下降。Nakahashi 等[28]發現對受試者的下肢加壓會降低腳趾的皮膚血流量。Tsuyuki 等[12-13]的研究表示，佩戴手術手套可有效降低手指指尖的溫度，說明佩戴手術手套可能降低指尖的血流量。Ohno 等[17]的研究指出對四肢加壓可以增加小動脈流向動靜脈吻合處的血流量，使毛細血管流量保持在最低限度。上述研究表明加壓療法預防CIPN 的原理可能是化療藥物輸注期間通過穿戴設備對四肢進行持續加壓，減少末梢循環血流量，防止過多的藥物在外周組織神經滯留，使藥物在表皮神經暴露減少，從而減輕化療藥物對末梢神經的損傷。目前，加壓療法預防CIPN 的研究人群主要是使用紫衫類化療藥物的病人，而對于使用其他化療藥物人群的研究較少見，這可能與紫衫類化療藥引起的CIPN 的機制是直接損傷神經軸索有關[4]。

2.2 加速靜脈回流

在非藥物輸注時段，通過穿戴IPC 裝置，給予病人下肢間歇性壓力，促進靜脈回流，改善肢體組織和末梢神經供血供氧，加速廢棄代謝產物排出，達到治療CIPN 的作用。有研究表明物理按摩可通過提高組織皮膚的溫度、增加血流量幫助病人減輕CIPN 的癥狀并提高生活質量[29]，針灸療法改善CIPN 癥狀的作用機制也被認為與血流量的改變有關[30]。同樣，IPC 也可以改善肢體組織和末梢神經的血供情況。IPC 在加壓時可使肢體靜脈血管盡量排空，減壓時靜脈血液自動回流，肢體反復加壓后再卸壓，改善肢體血液循環[21]。Winberg 等[22]的研究結果進一步證明，IPC 具有改善和治療CIPN 的潛力。期待未來更多的研究證實IPC 治療和改善CIPN 癥狀的效果。

3 加壓療法的影響因素

3.1 加壓時長

對于加壓時長的選擇原因，相關研究均未給出具體的解釋。如 Tsuyuki 等[12]是參考冷凍手套的研究確定的加壓時長，而Kanbayashi 等[13]則是參考了Tsuyuki等[12]的研究。但通過相關文獻發現白蛋白結合型紫杉醇的血藥濃度的峰值時間平均為30 min[31]。Tsuyuki等[12]對干預側手加壓至化療后30 min，降低了干預側手在血藥濃度峰值時期的血流量，避免了手部周圍神經暴露于高濃度藥物。因此，在預防白蛋白結合型紫杉醇引起的CIPN 加壓治療中，該加壓時長具有一定的可行性。Ohno 等[17,32]的研究中并未對干預時長的原因做出解釋，兩者都是讓病人從化療開始穿戴壓力襪和壓力袖套24 h，穿戴時間較長且并未對病人的舒適度進行分析。加壓時長應綜合多方面的因素考慮，如藥物的血藥濃度峰值、半衰期以及病人的舒適度和依從性等。

3.2 壓力大小

加壓療法在CIPN 應用所需要壓力尚未達成共識。Tsuyuki 等[12-13]應用比標準尺碼小1 號的手套進行雙層加壓，但并未測量手部所受到壓力的大小，Ohno 等[17]的研究中并未對壓力的大小進行說明，Yamanouchi 等[32]的研究采用了15～20 mmHg 的壓力，而Bandla 等[23]的冷凍加壓法中采用了5～15 mmHg 的循環壓力。劉海楠[33]在不同壓力的中筒襪對下肢皮下血管血流量影響研究中發現，較大的壓力可以在更短的時間降低足背皮下血管血流速度，但當加壓時間持續到35～45 min時，I 級壓力襪對血流的抑制效果可以與Ⅲ級壓力持平。壓力大小還需進一步研究探索，同時，為達到最佳加壓效果，也應將開始加壓的時間點納入考慮范圍。

3.3 加壓部位及面積

Nakahashi 等[28]發現使用同樣的壓力對受試者的小腿部位和大腿部位分別進行加壓，小腿部位對腳趾的皮膚血流量影響比大腿部位大。同時，加壓面積越大，對皮膚血流量的影響也越大。未來的研究和臨床應用也應選擇合適的加壓部位以及面積。

4 小結

加壓療法在預防和減輕CIPN 癥狀方面顯示出一定的潛力和優勢。目前用于防治CIPN 的加壓類型主要有持續性壓力加壓、間歇性壓力加壓、冷凍加壓3種。現有研究表明持續性壓力加壓在化療藥物輸注期間作用于四肢減少末梢循環血流量，可以預防CIPN的發生或減輕CIPN 的癥狀。而間歇性壓力加壓在CIPN 發生后、非化療藥物輸注期間作用于病人下肢，促進靜脈回流，可以加速藥物的代謝，緩解CIPN 的癥狀，達到治療CIPN 的作用。另外，加壓還可以提高冷凍療法預防CIPN 的效果。加壓療法常用的工具主要有手術手套、壓力袖套、壓力襪套等，這些工具操作簡單、價格低廉，病人接受度較高，可大大提升病人對該干預措施的依從性。但是目前對于加壓療法的研究仍相對較少，且最佳壓力強度、持續時間、加壓部位、加壓面積等仍需進一步探索，還需要更多的試驗來證明加壓療法預防及改善CIPN 癥狀的效果，以便為CIPN 的管理制定最佳策略，并為未來的臨床指導提供強有力的證據。