高尿酸血癥與心腦血管疾病的研究進展

曹紫晨 金夢龍 付真彥

尿酸(uric acid,UA)是人體內嘌呤核苷酸的分解代謝產物。高嘌呤飲食、體內核酸大量分解和UA排泄障礙均可導致血中UA升高。隨著人們生活水平的提高,高蛋白、高嘌呤食物攝入量增加,高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)的患病率不斷上升,逐漸引起人們重視。近年來,嚴重的心血管事件,如心肌梗死、心力衰竭等的患病率上升,心血管疾病已成為全世界的首要死亡原因[1]。有流行病學研究表明,HUA可能與高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、腦卒中等心腦血管事件有關[2]。盡管進行了廣泛的研究,但潛在的分子機制仍不明確,目前主要認為與炎性反應、氧化應激和內皮功能障礙等機制相關。本文主要對HUA與心腦血管疾病關系做一綜述。

一、尿酸的產生及代謝過程

UA是嘌呤代謝的終產物,嘌呤核苷酸80%由人體細胞代謝產生,20%從食物中獲得。人體內,細胞中的核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷,核苷經核苷酸化酶作用,磷酸解生成自由的堿基,嘌呤堿基最終分解成UA,隨尿排出體外。過程大致為腺嘌呤核糖核苷酸生成次黃嘌呤,后者在黃嘌呤氧化酶作用下氧化成黃嘌呤,最后生成UA,鳥嘌呤核糖核苷酸生成鳥嘌呤,后者轉變成黃嘌呤,也生成UA[3]。最終UA由腎臟(70%)和腸道(30%)排泄(圖1)。在生理pH 7.35～7.45條件下,UA呈弱酸性,在人體內主要以尿酸鹽的形式存在,人體血UA正常參考區間:女性為1.5～6.0mg/dl,男性為2.5～7.0mg/dl。

圖1 尿酸代謝過程

UA在人體腎臟的代謝是一個復雜的過程,主要包括腎小球濾過、腎小管分泌和重吸收,在腎的近端小管細胞中有多種轉運蛋白與代謝相關[4]。腎小球濾過的尿酸鹽通過位于腎近曲小管基底外側膜上的URAT1、GLUT9S和OAT4被有效地重吸收回血液中。OAT1/3在基底外側膜上通過利用由鈉離子-二羧酸鹽協同轉運蛋白(SLC13A3、SLC5A8)建立的濃度梯度作為陰離子/二羧酸鹽交換劑表達。BCRP、MRP4、NPT1和NPT4負責將UA從腎小管細胞排泄到尿液中(圖2)。

圖2 尿酸在腎近端小管的轉運

二、尿酸血癥

近年來,我國HUA總體患病率從2001年的8.5%增加至2017年的18.4%[5]。與高血糖、高血脂、高血壓一起嚴重威脅人類健康,成為繼糖尿病之后又一常見代謝性疾病,逐漸受到重視。HUA是指血液中UA水平升高,在我國,成人HUA的定義是正常嘌呤飲食下,非同日兩次空腹血UA水平男性血UA濃度>7.0mg/dl(420μmol/L),女性血UA濃度>6.0mg/dl(360μmol/L)。在不同國家,HUA的診斷標準不同,在美國,HUA定義為男性血UA濃度>7.0mg/dl,女性>5.7mg/dl,在日本,定義為UA濃度>7.0mg/dl,不分性別[6]。2015～2017年,我國男性和女性HUA發生率分別為23.5%和11.7%,美國的男性和女性HUA患病率分別為20.2%和20.0%,可見男性比女性更易患HUA[7,8]。UA的異常升高,其病因主要分為原發性、繼發性兩大類(圖3)[9]。

三、UA與血脂異常

血脂異常是心腦血管疾病的主要危險因素。大量研究表明,尿酸與血脂有著密切的關聯,血清UA水平與血清甘油三酯(triglycerides,TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL- C)呈正相關,與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負相關[10]。UA與血脂代謝,尤其是甘油三酯代謝密切相關,TG是HUA的獨立危險因素,甘油三酯的增加引起游離脂肪酸的產生增加,加速了三磷酸腺苷的分解,使嘌呤代謝的終產物即UA增加,從而導致了HUA的發生、發展[11,12]。然而,目前的研究大多為橫斷面研究,僅證明二者存在相關性而無法證明因果關系,仍需更多的病例對照研究或隊列研究進一步證明。另外,UA升高也會增加健康成年人患高低密度脂蛋白膽固醇血癥的風險,且影響降脂效果[13]。

四、尿酸與心腦血管疾病的關系

1.尿酸與高血壓:高血壓與UA發病密切相關,機制可能與內皮功能障礙、氧化應激、炎性反應、血管平滑肌細胞增殖、胰島素抵抗和RAAS系統激活等有關[14]。高血壓患者的HUA患病率較高,二者的關聯獨立于傳統的心血管危險因素,UA每升高1mg/dl,高血壓事件風險增加1.35倍[15]。2018年以來ESH/ESC動脈高血壓指南已將血UA列為高血壓人群心血管疾病的危險因素[16]。這強調了高血壓患者監測UA的重要性,面對血UA升高的高血壓患者,需要采取更加積極的干預措施。關于降尿酸治療,是否有獨立于降壓藥物的降血壓效果,需要進一步研究。

2.尿酸與冠心病:在內皮功能障礙和冠狀動脈病變中,UA主要在幾個步驟中起促動脈粥樣硬化的作用:促進氧化應激和NO的不穩定,導致血管收縮和內皮功能障礙;趨化因子的表達增加,單核細胞被募集到內皮下層;內皮下的巨噬細胞分化成泡沫細胞,分泌炎性細胞因子吸引更多的炎性細胞,導致壞死中心的形成;激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和氧化應激促進血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMCs)的增殖和遷移;氧化應激引起斑塊不穩定,最終導致粥樣斑塊進展(圖4)[3]。

圖4 尿酸在斑塊發展中起著促進動脈粥樣硬化

大量研究表明,HUA既可以增加普通人群患冠心病的風險,也可以顯著增加接受PCI治療的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes,ACS)患者MACE、全因死亡以及心源性死亡發生率[17,18]。降尿酸治療可以降低心肌梗死后患者全因死亡的風險,提示UA是冠心病的危險因素,也有研究提示高的UA水平可能會降低ACS患者接受心肌血運重建的需求,這說明UA升高可能在ACS急性期起到保護作用,但目前僅有單中心的回顧性研究,說服力不高,值得進一步深究[19,20]。

3.尿酸與心力衰竭:HUA與心力衰竭密切相關,與正常人比較,HUA患者的心力衰竭患病率更高,可能的機制是心力衰竭患者的黃嘌呤氧化酶基因表達增加而升高了UA水平,UA通過氧化應激促進炎性反應后引起心力衰竭,且與其嚴重程度和病死率顯著相關,是患心力衰竭的獨立危險因素[21]。SUA每升高1mg/ml,全因死亡率和死亡或再入院風險的綜合終點的風險分別顯著增加11%和12%[22]。因此,黃嘌呤氧化酶抑制劑可能通過降低UA水平和減少氧化應激的雙重作用減少心力衰竭的發生,這可能成為治療心力衰竭的新途徑。

4.尿酸與心房顫動:近年來研究表明,高血UA水平是心房顫動的獨立危險因素,目前已提出可能與氧化應激、炎癥和腎素-血管緊張素系統的激活有關[23]。HUA患者更容易發生心房顫動,血UA水平與心房顫動發生風險呈顯著的線性關系,血UA每增加1mg/dl,心房顫動的風險增加21%,由此可知UA水平異常會影響心房顫動的發生,故維持合適的血清UA水平十分重要,但需要維持的最佳UA水平及血清UA與心房顫動發生、發展的相關機制尚需進一步探索[24,25]。

5.尿酸與肺動脈高壓:與健康人比較,在肺動脈高壓患者黃嘌呤氧化酶的活性明顯升高,導致UA水平增加,UA通過激活肺上皮細胞的精氨酸酶來減少NO的產生,這可能是引起肺動脈高壓患者內皮功能障礙和血管損傷的重要因素[26]。在肺動脈高壓患者中,HUA者的病死率顯著高于UA水平正常的患者[27]。這表明UA與肺動脈高壓的嚴重程度和預后存在顯著關聯,因此,將UA作為肺動脈高壓的預后標志物,并且將血UA維持在正常水平顯得十分重要,如果將肺動脈高壓患者的UA升高機制進一步研究明了,這可能為治療肺動脈高壓提供一個新的靶點。

6.尿酸與腦卒中:急性腦卒中患者的HUA患病率顯著高于正常人群,且UA水平顯著影響著腦卒中患者的預后。研究表明,升高的血UA水平與發生腦卒中風險之間存在顯著的劑量-反應關系,血UA水平每增加1mg/dl,腦卒中風險增加約15%,隨著UA水平升高,急性腦卒中的預后會更加惡化[28,29]。這表明HUA可以成為腦卒中及其預后的一個有價值的預測指標,維持正常UA水平可能預防腦卒中的發生,但目前HUA和腦卒中之間的可能作用機制,仍然需要進一步的研究來明確。

五、降尿酸藥物治療

有效控制HUA有益于預防心血管疾病的發生。臨床上常用的藥物大致分為3類:①抑制UA生成(黃嘌呤氧化酶抑制劑):如別嘌醇,非布司他;②促進UA排泄藥物:如苯溴馬隆,丙磺舒,來辛拉得等;③促進UA分解藥物(尿酸氧化酶):如拉布立酶等。有研究表明黃嘌呤氧化酶抑制劑降低了總心血管事件的風險,這可能與改善冠狀動脈疾病患者的內皮功能障礙和氧化應激相關[30]。用非布司他治療可將HUA患者腦、心血管和腎臟事件的綜合終點降低25%,別嘌呤醇也使心血管事件發生率降低,但二者相較,非布司他治療組的全因死亡率高于別嘌呤組[31～34]。似乎降尿酸治療有利于心血管疾病預防(表1),但目前的研究多以橫斷面研究為主,存在著樣本量小、隨訪時間較短等局限性,關于降尿酸治療是否能降低心血管事件的風險,仍需要進行高質量的隨機對照試驗研究[31]。

表1 部分降UA治療研究結果

六、展 望

目前,UA水平與心血管疾病具有相關性的研究已經得到廣泛開展,通過大量流行病學研究可以明確,UA水平與心腦血管疾病密切相關,UA水平升高增加了心腦血管疾病的風險,但目前關于二者的因果關系及作用機制尚不明確,仍需進一步前瞻性隊列研究、隨機對照研究等高質量研究。在診療過程中,應當提高對患者UA水平的關注度,在心血管領域中,升高的UA是有風險的,而且UA水平在臨床上也易于檢測,若將UA納入常規篩查中,及時地動態監測血清UA水平,給予早期干預,將有助于預防心腦血管疾病的發生或進展。

HUA患者人群也應該警惕心腦血管疾病的發生,研究提示降尿酸治療有助于減低心腦血管疾病的風險,人們應當意識到積極降尿酸治療的必要性。但對于是否使用降尿酸藥物來治療正常尿酸的有心腦血管疾病發生風險的個體,仍需開展大型隨機對照試驗研究來驗證降UA治療的必要性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。