喜炎平注射液致57例不良反應/不良事件文獻分析*

杜雪晨，金鑫瑤，王春洋，曹璐佳，鄭文科，2

（1.天津中醫藥大學，天津 301617；2.現代中醫藥海河實驗室，天津 301617）

喜炎平注射液為穿心蓮內酯磺酸鹽水溶液注射劑，是小兒病毒性肺炎（2011年）、兒童肺炎支原體肺炎（2017年）等14 項指南或共識的推薦用藥，臨床上廣泛應用于治療成人及兒童的急性支氣管炎、流行性感冒、肺炎、急性扁桃體炎等呼吸道感染性疾病[1-2]。

根據大規模前瞻性主動監測數據分析，喜炎平注射液的不良反應（ADR）發生率較低，屬于罕見級別[3]。但有關喜炎平ADR 的研究多為回顧性研究或ADR 中心報告的群案報道，相關個案報道較少，其安全性方面仍有探討價值，臨床用藥風險值得進一步研究[4]。相對來講，個案報道更能詳細描述出患者的ADR 發病過程、用藥情況等細節，利于分析臨床用藥方案，為安全用藥提供參考。本研究檢索各數據庫，全面收集喜炎平ADR 發生的個案報道，探究喜炎平ADR 發生及用藥規律，旨在完善相關信息，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 文獻檢索 檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻服務系統（中文庫），以檢索詞“喜炎平”為常用字段或主題詞，檢索各數據庫自建庫至2021年12月31日，納入各醫學期刊的有關臨床使用喜炎平注射液導致的ADR 單病例報道，剔除各數據庫重復的文獻，下載全文并進行統計。

1.2 文獻篩選標準 納入標準：1）使用喜炎平注射劑發生ADR 的單病例研究。2）患者年齡、性別不限。排除標準：1）各數據庫重復文獻。2）無法獲得全文的文獻。

1.3 數據提取 利用Excel 軟件制定數據提取表，主要提取內容包括ADR 報道所涉及的患者年齡、性別、藥物過敏史、患者原發病、喜炎平使用劑量、給藥途徑、合并用藥、溶媒使用情況、ADR 發生時間、類型及臨床表現、處理措施、預后，并進行匯總、統計與分析。

2 結果

2.1 納入文獻及病例情況 共納入相關文獻52 篇，其中5 篇文獻均包含2 個獨立ADR/不良事件（AE）病例，其余47 篇文獻各包含1 個ADR/AE 病例，共計57 例。首篇關于喜炎平注射液ADR 的個案發表于2002年，報道最多的年份為2013年與2016年，各有7 篇。見圖1。

圖1 喜炎平歷年ADR/AE 個案報道發表數量分布

2.2 患者基本情況

2.2.1 患者年齡與性別 57 例ADR/AE 中，男28 例（49.12%），女29 例（50.88%）。患者年齡在8 個月～80 歲，中位年齡為10 歲。患者年齡與性別分布情況見表1。

表1 發生ADR/AE 患者的年齡與性別分布情況

2.2.2 患者原發病 原發病為呼吸道感染疾病的患者共39 例（68.42%），未報告原發病的有11 例（19.30%）。各患者原發病分布情況見表2。

表2 發生ADR/AE 患者的原發病情況

2.2.3 患者過敏史 ADR/AE 報告中明確提及患者無食物及藥物過敏史的患者29 例（50.88%），未提及過敏史的患者21 例（36.84%），藥物過敏患者7 例（12.28%），具體藥物過敏情況見表3。

表3 發生ADR/AE 患者的藥物過敏史分布情況

2.3 藥物使用情況

2.3.1 藥物劑量 喜炎平注射液的處方均為每日1 次，患者單次用藥最大劑量為500 mg，＜10 歲的兒童單次用藥最大劑量為200 mg，均屬安全范圍，劑量明細見開放科學（資源服務）標識碼（OSID）。

2.3.2 溶媒使用情況 發生ADR/AE 的患者均為靜脈滴注，除11 例無詳細報道外，42 例患者選擇的稀釋溶媒均與說明書一致，即0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，其余患者選擇10%葡萄糖氯化鈉鉀注射液或10%葡萄糖注射液作為溶媒，具體見表4。

表4 溶媒使用情況

2.3.3 注射前后用藥情況 在注射喜炎平前，46 例（80.70%）發生ADR/AE 的患者無其他藥物使用情況。在前期使用過其他藥物的患者中，5 例使用頭孢類藥物，4 例使用營養劑，4 例使用抗過敏類藥物，3 例使用抗病毒類藥物，2 例使用青霉素類藥物，1 例使用蛋白質酶激活劑，1 例使用黏液溶解劑。

注射喜炎平后沒有使用其他藥物的患者居多，共54 例（94.74%）。其余患者使用營養劑、靜脈滴注醒腦注射液、擴張支氣管藥物合并抗生素各1 例（1.75%）。具體用藥情況見表5 及表6。

表5 患者注射喜炎平前的藥物使用情況

表6 患者注射喜炎平后的藥物使用情況

2.3.4 合并用藥情況 在靜脈滴注期間，患者同一時間段均未使用其他注射劑，其中54 例患者未口服藥物，剩余3 例分別給予抗病毒治療、口服復方甘草合劑、口服華法林合并抗凝藥物。

2.4 ADR/AE 情況分析 本研究中，患者表現為過敏反應的有54 例（其中過敏性休克20 例、過敏致急性喉頭水腫1 例、過敏致皮疹17 例、其他過敏表現16 例），其余3 例分別為驚厥、國際標準化比值（INR）異常、呃逆。過敏反應以過敏性休克最為嚴重，包括1 例死亡及1 例植物人狀態，其余55 例在停藥并采取相應治療措施后逐漸恢復，無后遺癥發生。所有患者均未見肝腎損傷報道。

所有患者中出現ADR/AE 的最短時間為首次靜脈滴注結束后0.5 min，最遲為連續給藥5 d 后（出現過敏反應）。患者發生ADR/AE 后均立即停藥，并進行相應治療，具體ADR/AE 特征及治療措施見OSID。

3 討論

3.1 ADR/AE 與患者基本情況分析

3.1.1 ADR/AE 與患者性別、年齡的關系 本研究主要納入個案報道，著重對患者個人信息及其用藥過程進行分析。對57 例發生ADR/AE 的患者進行分析，發現喜炎平注射液引起的ADR/AE 事件與性別比例無顯著關聯。喜炎平注射劑引起的ADR/AE多集中發生在年齡＜10 歲的患者，其次為＞50 歲的人群，這一表現可能與喜炎平注射液的適用對象有關。目前喜炎平作為具有抗菌作用的中成藥注射劑，被廣泛用于呼吸系統疾病的治療，尤為在兒科領域應用廣泛[2]。但兒童年齡較小，身體尚未發育完全，可能對藥物的敏感性及耐受性較差，藥物容易在體內蓄積，進而引起ADR 的發生[5]。另一方面，年齡＞50 歲的老年患者，其臟器生理功能較弱，各器官的功能趨于減退，致使對藥物的敏感性和耐受性降低，較青壯年而言更易發生ADR[6]。在臨床用藥時，應重點觀察較可能發生ADR 的人群，及時監測患者體征。

3.1.2 ADR/AE 與患者原發病的關系 據喜炎平藥品說明書表述，該藥功能為清熱解毒，止咳止痢，適應癥為支氣管炎等。本研究57 例發生ADR/AE 的患者中，僅有2 例為不符合說明書用藥（原發病為口腔或足部燙傷），其中1 例搶救無效后死亡。死亡患者相關報道中，原發病的中醫辨證不明確，且非說明書中的適應癥范疇，故不符合說明書用藥可能是導致患者死亡的原因之一。臨床醫師用藥時應仔細辨證，盡量避免危險因素，減少嚴重ADR 的出現。

3.1.3 ADR/AE 與患者藥物過敏史的關系 結果表明，ADR 的發生與患者的過敏史并無顯著關聯。相關共識建議有家族過敏史、過敏體質的患者在使用喜炎平注射液前可先進行皮試處理，或先嘗試小劑量用藥，如無異常再酌情用藥[2]。

3.2 ADR/AE 與給藥方案的關系 研究發現，除未詳述給藥方案的報道外，絕大多數患者為靜脈滴注給藥，患者的處方皆為每日1 次，單次用藥最大劑量均在安全范圍內。經溶媒稀釋后的濃度未達到出現不溶性微粒的上限[7]。其中28.07%的病例選擇10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液作為溶媒，喜炎平注射液的主要作用成分為穿心蓮內酯，作用環境pH 值需維持在4～7[8]，10%葡萄糖注射液的pH 值在3.5～4.0[9]，葡萄糖氯化鈉注射液的pH 值在3.5～5.5，過酸環境可能會影響其藥物穩定性，引起過敏反應的發生。相關報道中提示臨床使用時應慎重選擇溶媒，提高用藥安全性[10]。

3.3 ADR/AE 情況分析

3.3.1 變態反應 變態反應在喜炎平注射液所致ADR/AE 中占比最多，包括過敏性休克、過敏致皮疹、過敏致喉頭水腫等。分析結果表明，患者發生過敏反應時，ADR/AE 發生時間短，臨床表現相似，隨時間推移發生次數較多的有咳嗽、呼吸困難、肢冷、口唇發紺等，主要作用于呼吸系統，報道中一般在處理時采用及時吸氧并給予地塞米松、異丙嗪、腎上腺素等抗過敏藥物的治療方法，這一類型多預后良好，報道中未見后遺癥情況，提示臨床使用喜炎平注射液時，滴注前30 min 內應密切觀察患者情況[11]。

患者發生過敏性休克時，初始表現多見面色蒼白、肢冷、神志不清，繼而氣促、煩躁不安，處理不及時可能導致意識喪失，甚至死亡。報道中在出現相應ADR/AE 時，多數采用立即停藥、及時供氧，并給予異丙嗪、腎上腺素等抗過敏藥物或多巴胺、阿托品等抗休克藥物的治療方法，預防嚴重ADR/AE 發生。

另一類患者過敏癥狀表現為皮疹，ADR/AE 臨床表現以皮膚出現片狀或點狀紅疹、瘙癢難忍為主，但預后良好，無嚴重ADR/AE 出現。此類ADR/AE 在報道中除采用吸氧、抗過敏等常規治療外，還適當給予爐甘石劑、碘伏等外用藥物，以改善及緩解癥狀。

極少數患者過敏后表現為喉頭水腫，該ADR/AE表現單一，無其他類型特征，報道中在及時給予吸氧、抗過敏處理后，預后良好。

3.3.2 神經精神癥狀 該類型ADR 患者僅1 例，為1.5 歲男性患兒，靜脈滴注喜炎平注射液后出現神志不清、雙目凝視、牙關緊閉、四肢強直性驚厥等表現，經急救處理30 min 后恢復，且未見后遺癥。相關報道中提示該癥狀在喜炎平注射液所致ADR 中較為罕見，患兒既往并無驚厥病史，更換治療藥物后亦無驚厥發生。醫護人員在臨床用藥時，應注意患者出現此類反應的可能性，并對應給予治療措施，尤其是對于神經系統尚未發育完全的嬰幼兒，更應多加注意[12]。

3.3.3 INR 異常 該類型ADR 患者僅1 例，為51 歲女性患者，因上呼吸道感染入院治療，靜脈滴注喜炎平注射液4 d，同時口服華法林，入院第4 天INR升高至5.66，停用喜炎平1 d 后INR 降低，入院第14 天恢復至2.66[13]。INR 升高會增加患者的出血危險性，一方面華法林是香豆素類口服抗凝藥，出血為其常見ADR 表現之一。另一方面，喜炎平注射液的主要成分為穿心蓮內酯，其血漿蛋白結合率在80%左右，該類型ADR 的出現也可能與喜炎平、華法林相互作用有關，但相關作用機制尚未闡明。臨床醫護人員應盡量避免華法林與喜炎平聯合使用，必須使用時應監測INR。

3.3.4 呃逆 該類型ADR 患者僅1 例，為47 歲男性患者，入院后每日予以喜炎平注射液聯合抗病毒治療兩次，給藥3 d 后患者出現頻繁呃逆，經針灸治療2 d 未見好轉，隔日停用喜炎平注射液，呃逆癥狀逐漸消失，回訪時未見后遺癥[14]。該癥狀屬罕見ADR，報道中說明患者既往無消化道疾病史，且后期未停用抗病毒藥物，故考慮呃逆癥狀的出現與使用喜炎平有關，并在連續用藥后數日出現，提示醫護人員在長期診療時應對患者的用藥過程進行嚴密監護，發生ADR 時及時停藥。

3.3.5 嚴重ADR/AE 分析 本研究中，1 例患者原發病為喘息性支氣管炎，用藥劑量在安全范圍內，靜脈滴注20 min 時出現嚴重ADR，經搶救后仍繼續加重，最終表現為植物人狀態，生命支持治療4 個月未見好轉。另1 例患者原發病為足部燙傷，報道中記錄在患者首次出現ADR/AE 時未停藥處理，再次用藥后患者在各項癥狀加重后死亡，該病例屬于未按照說明書規范用藥，故應歸屬于嚴重不良事件（SAE）范疇。

不按照說明書規范用藥、特殊體質均可能是導致SAE 的原因，提示臨床醫師用藥時應仔細辨證，加強用藥監護，避免SAE 的出現。

3.4 研究的局限性 本研究的局限性在于原始文獻質量不高，在研究過程中發現部分ADR 個案報道存在重要信息缺失情況，如患者年齡、原發病等，可能會影響研究質量。另一方面，報道中出現的各ADR 臨床表現均為描述性語言，未進行標準化歸類，這可能與現階段中醫藥專業標準化術語覆蓋面不廣有關[15]。此外，部分文獻存在對ADR 和AE 概念混淆的情況，將不按照說明書規范用藥導致的AE 歸為ADR，容易對結果分析產生干擾。雖然本研究在分析過程中盡量保證研究的嚴謹性與規范性，但是因為部分文獻信息缺失，難以保證所有文獻中提及的ADR 表述是否準確，提示在未來的研究中應當進一步規范此類信息。

4 小結

本研究對已經發表的個案報道進行分析歸納，總結了喜炎平注射液臨床用藥的部分規律，為今后臨床應用喜炎平注射液提供使用參考。結果表明，引起藥品ADR/AE 的因素眾多，ADR/AE 表現也多種多樣，除考慮藥品本身的不足之外，還應考慮臨床是否規范用藥。整體而言，喜炎平在出現ADR 的情況下，病情發展迅速，在及時得到有效處理后，大多預后良好，且均未見肝腎功能損傷。臨床用藥時，一方面需要醫護人員仔細辨識患者原發病，嚴格遵守說明書用藥，謹慎選擇藥物劑量、溶媒，優化用藥方案。另一方面需要醫護人員在滴注初期階段，時刻關注患者身體狀況，強化藥物治療的監督與管理，預防SAE 的發生，及時對癥處理各類ADR/AE，防止發生預后不良的情況。