11種中成藥治療小兒厭食癥的網狀Meta分析*

陳路路，鐘成梁，許晨霞，張旭

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381）

小兒厭食癥為兒科臨床常見疾病，多發于1～6 歲兒童，臨床以較長時期厭惡進食、食量減少為特征，屬于中醫“不思食”“不嗜食”“不饑不納”“惡食”的范疇[1]。近年來，小兒厭食癥的發病率逐年上升，研究表明，小兒厭食癥的發病率高達12%～34%，且城市高于農村，本病可發生于任何季節，但夏季暑濕當令時癥狀加重[2]。

中醫治療小兒厭食癥的方法包括針灸、推拿、穴位貼敷、中成藥、中藥湯劑等，中成藥以其療效顯著、服用簡便以及依從性較好的特點在臨床應用愈加廣泛。目前臨床上治療小兒厭食癥的中成藥種類較多，相對療效不明確，本研究首次采用貝葉斯網狀Meta 分析的方法評估不同中成藥的療效并對其進行概率排序，以期為臨床用藥選擇提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 1） 研究類型：隨機對照試驗（RCT）。2）研究對象：受試者為明確診斷為厭食癥的兒童[3-4]，年齡＜18 歲，性別、種族不限。3）干預措施：試驗組為中成藥治療，對照組為另一種中成藥或常規西藥治療。4）結局指標：總有效率。疾病療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]或《中醫病癥診斷療效標準》[6]等公認標準制定。

1.1.2 排除標準 1）重復發表的文獻（包含數據相同而文章類型或語言不同，選擇質量較高的納入）。2）試驗組或對照組為聯合治療的文獻。3）試驗設計或數據有明顯錯誤的文獻。4）涉及同一種中成藥的文獻數量＜3 篇的研究。5）試驗藥物為院內制劑或未經批準上市的中成藥。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library 數據庫。中文檢索詞：“小兒”“兒童”“嬰幼兒”“學齡前”“厭食”“臨床*”“隨機”“中成藥”“中藥”“片”“膠囊”“顆粒”“散”“丸”“合劑”“口服液”，英文檢索詞：“anorexia”“Chinese patent medicine”“traditional Chinese medicine”“random”“RCT”，檢索時限為各數據庫建庫至2022年5月5日，語言限中文及英文。

1.3 文獻篩選和資料提取 由兩位研究者根據納入及排除標準、檢索策略獨立檢索和篩選，最終進行交叉核對，出現分歧時通過協商或由第3 方裁定。使用Excel 進行文獻資料提取，提取內容包括標題、作者、發表年份、干預措施、樣本量、療程、結局指標、不良反應等。

1.4 文獻質量評價 采用RevMan 5.3 軟件根據Cochrane 協作網推薦的偏倚風險評估工具對文獻質量進行評價。評價內容涵蓋以下7 個方面：隨機序列生成、分配隱藏、對研究者和受試者盲法、研究結局評價者盲法、結局數據的不完整性、選擇性報告結果和其他可能的偏倚風險。

1.5 數據分析 本文采用GeMTC 0.14.3 軟件構建一致性模型、不一致性模型和點分法模型并進行貝葉斯網狀Meta 分析，軟件模型的參數設置為：Number of chain 為4，Initial values scaling 為2.5，Tuning iterations 為20 000，Simulation iterations 為50 000，Thinning interval 為10。采用Brooks-Gelman-Rubin 診斷圖評估模型的收斂性，規模縮減因子（PSRF）結果穩定于1.00～1.05 提示模型收斂滿意[7]。點分法模型結果P＞0.05 表明納入研究的一致性較好，可以使用一致性模型進行結果合并。采用RevMan 5.3 軟件對存在直接比較且研究數量≥2 的兩種干預措施進行傳統Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）進行效應量合并，并計算對應效應量95%置信區間（95%CI）。根據森林圖中的Q檢驗和I2檢驗評估研究間的異質性，當I2＜50%時，表示各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行分析；若I2≥50%，且使用敏感性分析和亞組分析不能降低異質性時，則放棄對效應值的合并，只進行一般的描述性分析[8-9]。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選結果中英文數據庫共檢索到1 854 篇文獻，經過多次篩選最終納入48 篇，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 納入的48 篇文獻[10-57]均來自中文數據庫，共涉及11 種中成藥，納入7 113 名受試者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質量評價結果 文獻質量評價結果如圖2所示。納入的48 項研究中有2 項[33，40]未使用正確的隨機方法，評為“高風險”，12 項[11，24，27-28，34，43-45，51-52，54-55]研究詳細描述了隨機序列的生成方法，評為“低風險”，剩余研究隨機序列的產生方式不詳，評為“不清楚”；所有研究均無明確信息判斷是否進行了分配隱藏，評為“不清楚”；2 項[43，45]研究采用了受試者和結果評價者盲法，評為“低風險”；所有研究均未出現結局數據的不完整性、選擇性報告結果及其他可能的偏倚風險，評為“低風險”。

圖2 文獻質量評價結果

2.4 總有效率的傳統Meta 分析 由網狀證據圖可知，納入研究間的直接比較主要為中成藥對比常規西藥，以及腸胃康顆粒與健胃消食口服液、腸胃康顆粒與健胃消食片、芪斛楂顆粒與健胃消食片、沙棘干乳劑與醒脾養兒顆粒、沙棘干乳劑與健胃消食片、沙棘干乳劑與健胃消食口服液、山麥健脾口服液與兒康寧、山麥健脾口服液與健胃消食片、小兒脾胃樂顆粒與健身消導顆粒等中成藥之間的直接比較。對直接比較間研究數量≥2 的RCT 進行傳統Meta 分析，結果見表2。兒康寧和山麥健脾口服液與常規西藥、沙棘干乳劑與醒脾養兒顆粒比較，異質性檢驗結果均大于50%，敏感性分析和亞組分析不能降低其異質性，因此放棄效應量合并，只進行一般描述性分析。其余干預措施間I2均小于50%，選擇固定效應模型進行分析。結果顯示，健胃消食口服液、芪斛楂顆粒、沙棘干乳劑、小兒健脾丸、小兒脾胃樂顆粒及醒脾養兒顆粒的臨床總有效率均優于單獨使用常規西藥治療；腸胃康顆粒治療小兒厭食癥療效優于健胃消食口服液，差異具有統計學意義（P＜0.05），臨床療效顯著。小兒脾胃樂顆粒的臨床總有效率與健身消導顆粒比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 總有效率的傳統Meta 分析結果

2.5 網狀Meta 分析結果

2.5.1 證據網絡 使用Stata 14.0 軟件繪制臨床總有效率的證據網絡圖，見圖3。證據網絡圖中的各個節點代表每種干預措施，節點的大小代表該干預措施的樣本量，節點之間的連線表示有直接比較證據，節點間線條粗細代表納入研究的數量。

圖3 總有效率的證據網絡圖

2.5.2 一致性檢驗結果 一致性模型、不一致性模型和點分法模型的PSRF 值均穩定于1.00～1.01，表明模型的收斂性滿意，可以進行效應量合并。點分法模型顯示直接比較與間接比較結果差異均無統計學意義（P＞0.05），結果見表3，提示一致性檢驗結果良好，可以選擇一致性模型進行數據分析。

表3 一致性檢驗結果

2.5.3 總有效率的網狀Meta 分析 48 項研究均報告了治療后的臨床總有效率，分析結果見表4。數據結果顯示，腸胃康顆粒[OR=16.66，95%CI（5.16，58.22）]、兒康寧[OR=6.24，95%CI（3.45，11.01）]、健胃消食口服液[OR=3.41，95%CI（1.69，6.78）]、芪斛楂顆粒[OR=6.98，95%CI（2.72，18.93）]、沙棘干乳劑[OR=4.99，95%CI（2.69，9.46）]、山麥健脾口服液[OR=10.94，95%CI（4.64，27.43）]、小兒健脾丸[OR=4.57，95%CI（1.97，11.05）]、小兒脾胃樂顆粒[OR=8.24，95%CI（2.43，31.37）]、醒脾養兒顆粒[OR=4.81，95%CI（2.96，7.84）]、健身消導顆粒[OR=5.22，95%CI（1.05，26.27）]的臨床總有效率均顯著優于常規西藥，差異有統計學意義（P＜0.05）。腸胃康顆粒[OR=10.52，95%CI（3.20，36.31）]、兒康寧[OR=3.96，95%CI（1.32，11.52）]、芪斛楂顆粒[OR=4.41，95%CI（1.47，13.31）]、沙棘干乳劑[OR=3.16，95%CI（1.20，8.17）]、山麥健脾口服液[OR=6.92，95%CI（2.27，21.86）]、小兒脾胃樂顆粒[OR=5.23，95%CI（1.11，26.09）]、醒脾養兒顆粒[OR=3.04，95%CI（1.09，8.32）]治療小兒厭食癥的臨床總有效率均優于健胃消食片，腸胃康顆粒治療的臨床總有效率優于健胃消食口服液[OR=4.85，95%CI（1.66，15.98）]，差異均具有統計學意義（P＜0.05），臨床療效顯著。其余干預措施兩兩比較差異無統計學意義（P＞0.05）。對所有干預措施的臨床總有效率進行概率排序，結果見圖4，可知不同干預措施的排序結果為：腸胃康顆粒＞山麥健脾口服液＞芪斛楂顆粒＞小兒脾胃樂顆粒＞兒康寧＞沙棘干乳劑＞醒脾養兒顆粒＞健身消導顆粒＞小兒健脾丸＞健胃消食口服液＞健胃消食片＞常規西藥。

表4 總有效率的網狀Meta 分析結果

圖4 臨床總有效率排序概率圖

2.6 發表偏倚 使用Stata 14.0 軟件繪制臨床總有效率的比較-校正漏斗圖，見圖5。圖中散點大多對稱分布于圖片中上部，少數散在分布于漏斗圖底部，提示存在小樣本效應的可能性，3 個點位于漏斗圖外面，提示納入研究可能存在異質性。

圖5 總有效率比較-校正漏斗圖

2.7 安全性分析 納入的48 項研究中，僅有11 項（22.92%）[10，20，23-24，38，43-46，48，50]報道了試驗過程中的不良反應發生情況，無明確信息判斷其余研究是否發生了不良反應。11 項研究中有8 項[10，20，23-24，38，46，48，50]顯示未發生不良反應，剩余3 項[43-45]研究僅1 項[45]詳細描述了不良反應的發生情況（治療組出現惡心2 例，腹痛1 例；對照組出現嘔吐3 例，腹痛2 例），且3 項研究中試驗組與對照組不良反應的發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。11 項研究均未報道嚴重不良反應發生。

3 討論

中醫認為小兒厭食癥的產生主要由于先天胎稟不足，脾胃薄弱加之后天喂養不當、飲食不節所致。該病病因十分復雜，涉及到社會、心理和生理等多方面因素的共同影響。西醫認為其發病機制可能與攝食調控機制紊亂、血清瘦素減少、鋅缺乏、甲狀腺激素水平下降等有關[58]。中醫治療小兒厭食癥以運脾開胃為主，遵循“脾健不在補，貴在運”的原則[59]，以健脾和胃、恢復脾胃運化功能為切入點，同時結合臨床辨證論治進行治療。本研究納入的中成藥均具有運脾和中、開胃增食功效，體現了中醫藥治療疾病的獨特優勢，能有效改善厭食患兒的臨床癥狀。本病長期發展易對小兒的營養狀況、生長發育和智力發展產生不同程度的影響，嚴重者甚至出現營養不良、貧血、佝僂病及免疫力低下、反復呼吸道感染等。因此，對本病的及早預防和治療具有十分積極的作用與意義。

本研究首次采用貝葉斯網狀Meta 分析對治療小兒厭食癥的11 種中成藥進行療效評估，以臨床總有效率為主要結局指標，分析結果如下：在臨床總有效率方面，腸胃康顆粒、兒康寧、健胃消食口服液、芪斛楂顆粒、沙棘干乳劑、山麥健脾口服液、小兒健脾丸、小兒脾胃樂顆粒、醒脾養兒顆粒和健身消導顆粒10 種干預措施優于常規西藥，腸胃康顆粒、兒康寧、芪斛楂顆粒、沙棘干乳劑、山麥健脾口服液、小兒脾胃樂顆粒和醒脾養兒顆粒7 種干預措施優于健胃消食片，腸胃康顆粒優于兒康寧，其余干預措施間比較差異無統計學意義，且網狀Meta分析結果與傳統Meta 分析結果一致，研究結果值得肯定。在藥物安全性方面，所有研究均未報道嚴重不良反應發生，且發生的不良反應程度均較輕，患者可以耐受，經停藥、調整藥物用量或對癥處理后能夠緩解或消失，提示中成藥治療小兒厭食癥的安全性良好。網狀Meta 分析臨床總有效率概率排序圖顯示，排名前3 位的是腸胃康顆粒、山麥健脾口服液和芪斛楂顆粒，提示其成為最佳干預措施的可能性最大，臨床可結合病情與患者意愿優先考慮。

本研究的局限性：1）納入的研究僅有極少數采用了盲法，且所有研究均未進行分配隱藏，可能會增加研究的選擇、測量和實施偏倚風險，從而造成研究結果的夸大。2）受原始研究數據的影響，無法對其余結局指標進行網狀Meta 分析，不能從不同方面評估藥物的臨床作用。3）部分干預措施納入研究的數量較少，無法對年齡、性別、療程等因素分亞組或進行敏感性分析以降低其異質性。鑒于以上局限性，未來應開展更多大樣本、多中心、高質量的相關RCT 對本研究結果進行進一步驗證，并為后期全面評價中成藥對小兒厭食癥的治療作用及安全性證據總結提供更多證據來源。

綜上，本研究認為腸胃康顆粒、芪斛楂顆粒、小兒脾胃樂顆粒為本病最佳干預措施的可能性最大，建議臨床將本研究結果與臨床實際情況相結合，綜合考慮選擇對患者最有利的干預措施進行治療。